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随着“银色浪潮”的全球化卷席，中老年入神经系统变性疾病的患病率及发病率迅速攀升。以阿尔茨海默病（Alzheimer disease，又称老年性痴呆）和帕金森病 (Parkinson disease，PD) 为主的神经系统变性疾病病程长，病变呈进行性发展，致残率高，疾病负担重，对患者生活能力的影响仅次于肿瘤和心脑血管疾病。 迄今为止，神经系统变性疾病病因尚不完全清楚，也缺乏根治手段，但一系列针对性治疗药物的应用在改善和维持患者生活质量中起到了明显的作用。然而，老年人脏器萎缩、功能减退、药代动力学改变，使药物不良反应发生风险增加；另外，老年患者多重用药普遍，药物间毒性作用和不良反应叠加。因此，老年神经系统变性疾病患者的用药安全不容忽视。 1 明确病情，合理规范用药 明确诊断为神经系统变性疾病的老年患者，应兼顾疗效与不良反应选药。目前，临床常用的抗 PD 药物至少有 6 类，其中抗胆碱能药物（如盐酸苯海索）已被美国老年医学会 Beers 标准明确列为老年人避免或慎用的 10 种药物之一。根据国际和国内最新治疗指南，老年 PD 患者应首选复方左旋多巴 (L-dopa)，且用药应从小剂量开始, 坚持“剂量滴定”的治疗方案。 然而，虽然 L-dopa 被誉为 PD 药物治疗的“金标准”，但经过 3~5 年的“蜜月期”后，患者会出现如运动波动和异动症等运动并发症，10 年后该并发症可累及约 90% 应用 L-dopa 治疗者，成为老年 PD 治疗所面临的严重挑战。 儿茶酚胺氧位甲基转移酶 (catecholamine -O -methyltransferase，COMT) 抑制剂与 L-dopa 合用可增加 L-dopa 的半衰期和生物利用度，缓解部分患者的运动并发症，但老年 PD 患者加用 COMT 抑制剂需注意监测肝功能。另一种可减轻晚期运动并发症的常用药物为多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists，DA)，包括麦角类和非麦角类药物。 与 L-dopa 类似，DA 也会导致多数患者出现恶心、呕吐和体位性低血压等近期不良反应，虽然这类不良反应一般可以耐受并能有效处理，但 DA 较严重的安全问题更多。麦角类 DA 可引起组织纤维化，临床上已极少使用甚至被撤市。此类药物中的培高利特（pergolide）由于可致心脏瓣膜纤维化风险增高达 5 倍，已于 2006 年在美国被增加黑框警告并于 2007 年被撤市。 目前，非麦角类 DA 临床应用较普遍。其中，罗匹尼罗和普拉克索被最先报道可导致白日嗜睡和睡眠发作。虽然，现有研究所报道的非麦角类 DA 的不良反应类型和发生率并不相同（睡眠发作发生率为 3%~7%，精神症状发生率为 5% - 20%，冲动控制障碍发生率为 5%~ 15%），但仍可通过不同研究不断收集可能出现的不良反应并及时告知患者，以提高用药安全水平。 针对 L-dopa 所致运动并发症的研究相继开展。金刚烷胺为唯一在双盲研究中被报道对异动症有效的药物，但临床应用中发现该药不良反应较多，尤其对认知功能的影响更大，现并不推荐作为老年 PD 患者用药。此外，如连续泵入阿扑吗啡或胃肠外应用左旋多巴等新治疗方案的出现将为老年 PD 患者运动并发症的安全有效治疗带来更多福音。 2 多重用药，优化治疗策略 脑内神经递质及神经网络关联复杂，神经变性疾病患者会表现出多种症状共存。近年来，一些研究发现，与运动症状相比，非运动症状对 PD 患者尤其是晚期 PD 患者生活质量的影响更突出，且多巴胺能药物治疗无效，这使得如何兼顾非运动症状的治疗成为目前 PD 治疗的热点。 2013 年，欧洲神经病协会联盟 (EFNS) 依据循证医学证据发表的最新指南已给出 PD 患者非运动症状治疗的相应建议。Andersen 等的研究显示，给予应用 L-dopa 治疗的 PD 患者三环类抗抑郁药治疗非运动症状效果较好。 然而，上述建议和研究并未考虑到老年患者的自身特异性，如三环类抗抑郁药具有抗胆碱能作用，可影响认知功能，不宜用于老年患者。因此，老年 PD 患者非运动症状的治疗需结合指南与临床实际情况，合理优化治疗策略。 临床实践中，对老年 PD 患者的运动及非运动症状进行药物治疗时应精简用药，若情况需要多重用药时，我们建议：(1) 禁止联用配伍禁忌药物。老年 PD 患者并发抑郁症时，采用 5- 羟色胺再摄取抑制剂作为抗抑郁药不良反应较轻，但该药禁与单胺氧化酶抑制剂联用。 (2) 优选可治疗多种症状的药物。普拉克索可在改善 PD 患者运动症状的同时发挥一定抗抑郁作用，可考虑用于治疗老年 PD 患者合并轻中度抑郁症。(3) 避免选择会加重其他症状的药物。例如，当老年 PD 患者出现精神症状时，应首先排除抗 PD 药物所致精神系统不良反应的可能，依次减量或停用的抗 PD 药物顺序应为：抗胆碱能药、金刚烷胺、单胺氧化酶抑制剂、DA 和 L-dopa。 (4) 优选有明确循证医学证据的药物。例如，合并精神症状的老年 PD 患者，若经上述抗 PD 药物调整效果不理想或必须以加重 PD 症状为代价时，可考虑使用适量 L-dopa 并联用遵循循证医学证据而推荐用于 PD 患者的抗精神病药物—氯氮平，用药期间应监测血常规。 3 重视差异，用药方案个体化 个体化治疗是目前临床实践中推崇的主流方向，有利于达到治疗效果最大化和不良反应最小化。药物疗效及不良反应的差异性大是 PD 临床治疗中面临的主要难题，遗传变异导致的个体差异可能为其主要决定因素。目前发现，L-dopa 远期不良反应的发生风险可能与编码药物的受体、代谢酶和转运体等的基因变异相关。 携带多巴胺 D2 受体 (dopamine receptor D2，DRD2) Taq IAA1 基因型的 PD 患者呈现纹状体 DRD2 密度低，与未携带该基因型的 PD 患者比较，运动波动风险增加(33% 比 10%。大样本研究显示，多巴胺转运体( dopamine transporter) 基因 40 bp 可变数目串联重复序列 (variable number of tandem repeats) 的变异可明显增加异动症的发生风险。 目前，抗 PD 药物尚未被纳入美国食品和药品管理局已批准要求公开遗传信息的 80 种药物之列，但其相关的药理遗传学研究已迅速发展，遗传信息对药物有效性的影响也正在研究中。 研究发现，编码有机阳离子转运体的 SLC22AI 基因 rs622342 基因型为 AC 或 CC 的 PD 患者对 L-dopa 的敏感性较低，所需 L-dopa 剂量更高。亦有研究提示，携带 Ser9 Gly 位 DRD3 ser/ser 基因型的 PD 患者对普拉克索可显示出更好的反应率。 随着研究的不断深入，药物基因组学在将来可能会成为指导临床用药的有力工具，从而真正实现从对“症”下药到对“人”下药的个体化用药转变，提高神经变性疾病患者用药安全。 4 三位一体，调动家庭力量 良好的依从性对用药安全亦至关重要。老年神经变性疾病患者的日常生活能力减退，临床医务工作者在进行诊断、治疗及提出预防建议的同时，应给予患者更多的人文关怀并积极调动家属及护理人员的力量，从而获得及时且全面的用药依从性及疗效的反馈。 例如，给予“左旋多巴恐惧”的 PD 患者耐心细致的解释，动员生活不能自理 PD 患者的护理人员的力量。家属在生活和精神上的关心和帮助，有助于减少患者焦虑抑郁情绪的发生，亦可减轻疾病对患者生活质量的影响。医生、患者、家庭及生物一心理一社会三位一体的综合模式，是提高老年神经变性疾病患者用药安全的保证。 文章摘自《药物不良反应杂志》2014 年 4 月第 16 卷第 2 期 P65~67 文章作者：但小娟 陈彪 编辑： journal003 |
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