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变态反应性支气管肺曲菌病 (ABPA) 是嗜酸性粒细胞肺炎的一种, 以机体对寄生于气管内的烟曲菌(Af 发生变态反应为主要特点。在临床上并非十分罕见。据估计在所有支气管哮喘患者中 ABPA 发生率为 6%~20%。在肺囊性纤维化患者中其发生率为 0.5%~11%, 常易误诊或漏诊。延误诊治可导致肺纤维化、支气管扩张, 肺功能明显减退。甚至死亡。因此早期诊断、恰当的治疗和监测, 对患者的预后具有十分重要的意义。现将本院近期确诊的 4 例 ABPA 报告如下。 1. 临床资料 [例 1] 患者, 男,47 岁。因反复嗽咳、咳痰、喘息 30 余年, 加重 6 个月入院。患者上述症状多于受凉或劳累后发作, 晨起后咳痰较多, 多为白色或黄色黏痰。近年来偶可咳出棕色胶胨样痰栓。1992 年曾诊断慢性嗜酸性粒细胞肺浸润, 但未给予特殊治疗。近 6 个月来患者出现发热, 体温波动在 37.50C~ 380C 咳嗽、咳痰及呼吸困难明显加重, 运动耐量进行性下降。于当地医院抗感染治疗无效 (具体用药不详), 以支气管扩张合并感染收入本院。患者平素对烟雾、灰尘及汽油等敏感。体检: 口唇青紫。面色晦暗, 双肺散在干、湿性哕音。余未见异常。影像学检查: 胸部 CT 显示, 双肺多发囊、柱状影并间隔旁肺大泡, 部分井少许气液平。考虑中心型支气管扩张合并感染。双侧胸膜略增厚及少许钙化。肺功能检查: 通气功能严重损害, 混合性通气功能障碍, 以阻塞为主, 其中 FVC 占预计值 52%。FEV1 占预计值 30%。FVC /FEV 1 为 46%。残总比增高 RV /TLC 占预计值 254%, 弥散功能障碍 DLCO 占预计值 54%。实验室检查: 痰细菌培养 3 次。真菌培养 4 次。痰涂片找抗酸杆菌 2 次, 均为阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数 l.41×109/L, 占白细胞总数的 23.2%。血清总 LgE3194kU/L。血清 LgE-Af 及 IgG-A f 均升高为 C lass4 级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。口服泼尼松 30mg 每日 1 次; 依曲康唑 200mg 每日 1 次;1 个月后患者症状明显缓解。CT 检查示双扩张的支气管内液平消失, 肺功能明显改善接近正常。 [例 2] 患者, 男,57 岁。因反复咳嗽、咳痰 40 余年。喘憋 20 余年, 加重伴发热 2 天入院。患者自 10 岁起反复出现咳嗽、咳痰, 多于冬春季发作。20 余年前上述症状加重, 痰多为黄色或棕色, 同时伴有喘憋。曾多次因慢性支气管炎、肺气肿及肺部感染住院治疗。1981 年于外院诊断为过敏性哮喘。自 1993 年起发现外周血嗜酸性粒细胞升商, 血清总 IgE 升高。2002 年 12 月 CT 检查发现双上叶尖后段, 左上叶舌段, 下叶前内基底段支气管扩张。入院前 2 天。患者着凉后出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难明显加重。夜间不能平卧, 以支气管扩张合并感染收入院。患者既往对多种物质过敏。体检: 桶状胸。双肺叩诊呈过清音, 双肺满布哮鸣音未闻及湿哕音。影像学检查: 胸部 X 线片显示, 双肺透亮度增加, 左上肺可见索条及小片状影, 双侧胸膜局部增厚。胸部 CT 显示, 双肺支气感扩张并感染: 双肺气肿并肺大泡: 两侧胸膜增厚。肺功能检查: 通气功能严重损害。阻塞性通气功能障碍, 小气道功能障碍。FEV 1 占预计值 31%。FVC /FEV 1 为 28%。残总比增高 RV /TLC 占预计值 404%, 弥散功能障碍 DLCO 占预计值 77%, 支气管扩张试验阴性。实验室检查: 痰细菌培养 2 次, 真菌培养 5 次。痰涂片找抗酸杆菌 2 次, 均为阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数正常范围。 血清总 LgE 6930kU/L。血清 LgE-Af 及 LgC-A f 均升高为 C lass5 级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。口服泼尼松 30mg 每日 1 次; 依曲康唑 200mg 每日 1 次。1 个月后患者呼吸困难明显缓解, 查血清总 LgE 降为 3360KU/L. [例 3] 患者, 女,37 岁。因发作性咳嗽咳痰喘息 30 年, 再发加重 10 天入院。患者 30 年前于接触尘土后即出现咳嗽、咳痰、喘息症状。20 年前行过敏原检查发现对尘土及螨虫过敏。诊断为支气管哮喘, 后间断使用糖皮质激素及β2 受体激动剂吸入治疗, 症状反复发作。10 天前症状再次加重, 以支气管哮喘急性发作收入本院。患者既往对氨茶碱及磺胺药物过敏。体检: 双肺叩诊清音, 双肺听诊可闻及散在哮鸣音及痰鸣音。影像学检查: 胸部 X 线片显示。右上肺斑片状阴影, 炎症可能。胸部 CT 显示: 右肺上叶后段、右下叶外基底段、左肺上叶前段、舌段及左肺下叶前段多发树发芽征及少许支气管扩张影。肺功能检查: 通气功能稍减退, 阻塞性通气功能障碍, 小气道功能障碍。FEVI 占预计值 65%。FVC /FEV 1 为 64%, 残总比增高 RV /TLC 占预计值 135%。弥散功能正常, 支气管扩张试验阳性。实验室检查: 痰细菌培荞 2 次, 真菌培养 2 次, 痰涂片找抗酸杆菌 2 次, 均为阴性。纤维支气管镜检查镜下未见异常。肺泡灌洗液细胞分类, 巨噬细胞 68. 18%, 中性粒细胞 3.41%, 嗜酸性粒细胞 28.4%, 灌洗液细菌及真菌培养均阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数 l.92×109/L 占白细胞总数的 20.1%。血清总 LgE 3018 kU /L 血清 LgF-A f 及 LgG-A f 均升高为 Class5 级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。由于患者不愿接受口服激素治疗, 故给予布地奈德干粉剂吸入 lOOOug/d. [例 4] 女,70 岁。因反复咳嗽、咳痰 40 余年, 喘息 20 余年, 加重 1 周入院。患者 40 余年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰。多为白色黏液痰, 以晨起及夜间为重。接触粉尘、油烟后症状加重。20 余年前出现喘息, 活动后明显。1999 年胸部 CT 检查发现支扩。2001 年起发现外周血嗜酸性粒细胞升高。占白细胞总数的 20% 左右。多次因支气管扩张并感染入本院治疗, 经抗感染治疗后可好转。1 周前上述症状无明显诱因再次加重。并出现胸痛, 不能平卧。以支气管扩张合并感染收入院。有过敏性鼻炎病史 25 年。对青霉素及左旋氧氟沙星过敏。体检: 桶状胸, 双肺叩诊呈过清音。双肺听诊可闻及散在哮呜音及湿哕音。心率 80 次 / 分, 律齐,P2>A2 各瓣膜听诊区无病理性杂音。肺功能检查: 混合性通气功能障碍, 以阻塞为主, 小气道功能障碍。其中 FVC 占预计值 64%,FEV 1 占预计值 43%,FVC /FEV 1 为 54%, 残总比 RV /TLC 占预计值 70%, 弥散功能障碍 DLCO 占预计值 61%。支气管扩张试验阴性。实验室检查: 痰细菌培养 2 次, 痰涂片找抗酸杆菌 2 次均为阴性, 探区真菌培养 2 次均为阳性。行支气管镜检查, 镜下未见异常。肺泡灌洗液中只有少量的嗜酸性粒细胞。而支气管柱状上皮及中性粒细胞较多见, 肺泡灌洗液培养真菌为阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数 l.04×109/L 占白细胞总数的 23.8%。血清总 LgE13l0kU/L。血清 LgE-Af 及 LgG-Af 均升高为 C lass4 级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。患者拒绝接受激素或抗真菌药物治疗, 经抗普通细菌治疗后, 症状部分缓解。 2. 讨论 本病典型的临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、咳痰 (约 50% 患者可见咳棕色痰栓)、咯血、发热、头痛、胸痛等。喘息发作时双肺多可闻及哮鸣音, 肺浸润局部可闻及湿啰音。持续青紫及杵状指多出现在病变晚期, 非囊性纤维化的患者。ABPA 朐部非特异性的 X 线改变包括游走性肺浸润影、肺不张、肺气肿、纤维化、肺叶收缩伴肺上移、空腔、气胸和曲菌球等。特异性的改变为中心型支气管扩张造成的 X 线胸片上“牙膏”样或“指套”样阴影。CT 扫描, 特别是高分辨率薄层 CT 扫描在显示支气管和肺间质病变方面优于普通 X 线检查, 不仅能发现支气管扩张。也能明确其分布特点和严重程度。对早期发现中心型支扩非常有价值。不伴中心性支气管扩张的 ABPA 通常被认为是疾病的早期或侵袭性较弱的一种形式, 本组 4 例患者均存在中心型支扩, 其中 1 例合并周围型支扩。痰染色后镜检可发现菌丝。也可见到嗜酸性粒细胞。因 Af 在自然界中广泛存在。故曲菌培养阳性不具有诊断意义。外周血嗜酸性粒细胞计数常升高, 但当外周血白细胞分类嗜酸性粒细胞 > 40% 时。本病可能性反而不大。血清总 LgE、抗 Af 的特异性 LgE 及特异性 LgG 抗体增高, 大于正常 2 倍以上时有诊断意义, 其中 IgE 升高水平与病情活动密切相关。90% 以上的 ABPA 患者血清中抗 A f 沉淀抗体呈阳性。A 航原皮肤试验是一种快速、简便的检验方法。且对 A 陧阳性速发型皮肤反应是诊断 ABPA 的必备条件之一。故哮喘患者应接受 SPT. 以尽早发现 ABPA。 目前 ABPA 通行的诊断标准:①哮喘病史;②影像学检查发现肺部浸润影;③烟曲菌抗原皮内试验呈速发阳性反应;④外周血嗜酸性粒细胞增多;⑤血清 Af 沉淀抗体阳性;⑥血清总 LgE 水平升高 (>lOOOug/L) 近端型支气管扩张;⑦血清 LgE-Af 和 LgC-Af 水平升高;⑧中心型支气管扩张。满足其中 7 项诊断标准 (必须包括第 7 项) 则可确诊。如满足其中 6 项则诊断 ABPA 的可能性很大。符合第 1-7 项诊断标准则诊断变态反应性支气管肺曲菌病 - 血清阳性型 A BPA-S, 如包括第 8 项则应诊断为变态反应性支气管肺曲菌病 - 中心性支气管扩张型 ABPA_CB。为了指导 ABPA 的治疗, 常将 ABPA 的临床病程分为 5 期。①急性期: 主要特点为典型哮喘症状,X 线检查见肺部浸润影, 外周血嗜酸粒细胞增多, 血清总 LgE 水平显著升高,LgE-Af 和 LgG-Af 阳性。②缓解期: 患者的哮喘症状多数仅靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素即可控制, 至少 6 个月肺部未再出现浸润影, 无嗜酸粒细胞增多, 血清娅水平降低但未恢复正常, 血清 LgE-Af 和 LgG-Af 无明显升高或轻度升高。③复发加重期: 在缓解期后又出现如第 1 期的症状, 肺部出现新的浸润影,LgE 水平较缓解期升高 2 倍以上。④激素依赖哮喘期: 此期患者必须依靠口服激素来控制哮喘症状, 即使症状缓解也难以停药。X 线胸片表现呈多样性, 通常伴有中心型支气管扩张, 血清 LgE 水平正常或显著升高, 但血清 LgE-Af 和 LgC-Af 水平多升高。⑤干维化期: 反复发作引起肺间质纤维化, 从而导致不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍, 并出现 C0 弥散量减少。患者可出现青紫、低氧血症并最终因呼吸衰竭而死亡。如患者 1 秒用力呼气容积己<0.8L 则提示预后极差。多数在 7 年内死亡。此期血清学检查可有或缺乏活动期表现。 ABPA 治疗的主要目的是控制急性发作的症状, 抑制机体对 Af 抗原的变态反应, 尽量清除气道内寄殖的 Af 防止支气管及肺组织不可逆的损害。口服糖皮质激素目前仍是治疗 ABPA 的基本措施。虽然目前口服糖皮质激素的作用机制尚不完全清楚, 但多项研究均已证实口服糖皮质激素治疗可减少肺部浸润, 控制支气管痉挛症状, 降低外周血嗜酸性粒细胞和血清中总 LgE 水平。如在疾病早期给予有效的口服糖皮质激素治疗, 可防止大部分 ABPA 患者的肺脏病变发展至不可逆的终末阶段。G reenberger 等提出的方案为: 开始泼尼松 0.5mg/(kg.d),1 次 /d, 共 2 周; 继以 0. 5 mg/(kg.d), 隔日 1 次, 共 6-8 周, 然后试行减量, 一般为每 2 周减 5- 10 mg 直至停药。在影像学检查证实最初的肺部浸润影消失后, 每 3 个月复查胸片 1 次, 并随诊 2 年, 后改为每 6 个月复查 1 次, 再随诊 2 年。如无复发改为每年复查 1 次。从治疗开始每月复查血清总 LgE1 次, 其浓度应在治疗后 1-2 个月开始降低,6 个月后渐趋平稳。若 LgE 水平明显升高多提示疾病复发, 应立刻进行 X 线胸片检查。若胸片发现浸润阴影应给予激素治疗。若未出现阴影则可继续观察。2 年无复发者,LgE 测定可改为每 2 个月 1 次。每年复查 1 次肺功能并随诊 2 年。口服糖皮质激素治疗虽然能起到控制疾病发展的确切效果, 但由于治疗周期长, 患者在从治疗中受益的同时也必将承受由此带来的诸多不良反应。使用吸入中至大剂量糖皮质激素治疗 ABPA 均取得了与口服糖皮质激素相同的效果。抗真菌药物可以通过杀灭气道内的真菌, 减轻抗原负荷, 从而减轻机体的变态反应。早期的一些临床研究曾二性霉素 B、制霉菌素、克霉唑、酮康唑等多种抗真菌药物单独或联合治疗 ABPA, 但多因疗效不肯定或不良反应过于严重而未被使用。依曲康唑在治疗 ABPA 患者方面取得了显著的疗效, 与糖皮质激素联合使用可起到减少激素用量, 降低血清总 LgE 水平及改善肺功能的疗效。色甘酸二钠仅限于对哮喘症状的控制, 对延缓疾病的进程及预防复发并无帮助。因使用 A f 脱敏疗法治疗 A B-PA 不但临床疗效不佳。且有诱发支气管痉孪的危险。故多数学者不主张使用。 由于部分 ABPA 患者起病隐袭, 缺乏特异性的临床表现, 故极易被误诊为感染性肺炎、支气管哮喘、肺结核、支气管扩张、过敏性肺炎等。对 ABPA 的早期正确诊断, 足量的口服糖皮质激素治疗及对血清总 LgE、胸部 X 线以及肺功能定期监测, 是有效控制患者症状。防止肺脏功能不可逆损害的有效手段, 特别是口服激素与依曲康唑的联合应用。 |
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