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胸科之窗 这不仅仅是一个公众号.... 马志明 编译 广州市胸科医院 呼吸与危重症医学科  文献来自：Agarwal R, Muthu V, Sehgal IS, Dhooria S, et al. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. Clin Chest Med. 2022 Mar;43(1):99-125. doi: 10.1016/j.ccm.2021.12.002.
关键词： 哮喘、囊性纤维化、曲霉菌、ABPA、ABPM、变应性支气管霉菌病 关键点：
引言 根据宿主的免疫反应，烟曲霉菌可引起多种肺部疾病，如急性和亚急性侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病(CPA)和变应性支气管曲霉病(ABPA)[1-2]。ABPA是一种复杂的变应性疾病，是由针对侵袭真菌的免疫反应所引起[3]。一个密切相关的实体疾病是真菌致敏性严重哮喘(SAFS)，见于不符合ABPA诊断标准的患者[4]。ABPA常并发支气管哮喘或囊性纤维化(CF)[5]。典型的临床表现包括控制不佳的哮喘、复发性肺部阴影和支气管扩张症。ABPA具有重要的临床意义，因为如果该疾病被早期诊断和治疗，可以预防支气管扩张。自ABPA被首次描述以来，ABPA的发病机制和管理有了显著进展[6，7]。国际人类和动物真菌学会(ISMAM)成立了ABPA工作组，以提高临床医生管理这种疾病的认识。在这篇综述中，我们讨论了ABPA的流行病学、发病机制、诊断和治疗。 流行病学 ABPA发生的第一步是对烟曲霉菌致敏(Aspergillus sensitization ，AS)。目前，AS被定义为针对烟曲霉菌抗原的即刻皮肤高反应或血清烟曲霉菌特异性IgE水平升高[8]。识别AS的重要性是由于该组中ABPA患病率高[6%-68%][9]。值得注意的是，许多哮喘患者在随访期间会发生AS，尽管在早期阶段未被致敏[10，11]。因此，经常对患者进行AS检查(每2-5年，取决于AS的患病率)至关重要。 由于缺乏社区数据，哮喘患者AS(和ABPA)的患病率仍不确定。在美国，一般人群中霉菌致敏的发生率估计为10.4%(烟曲霉菌，6.4%)[12]。然而，这项研究没有检测哮喘患者的致敏率。接受二级护理的患者ABPA患病率范围为0.7%-3.5%[13-17]。来自三级医学中心的数据显示哮喘患者ABPA患病率介于2%-32%之间，其总体合并患病率约为13%[9]。未经选择的严重急性哮喘患者ABPA的发生率更高[18]。与我们以前的荟萃分析相似[9]，近期研究(表1)中成人哮喘患者AS和ABPA的患病率分别为26%和13%[17，19–31]。在一项范围分析中， ABPA的全球负担估计为480万(全球哮喘人群约1.93亿)，假设ABPA合并哮喘的患病率为2.5%[32]。我们估计印度成人哮喘人群(约2800万)中ABPA的负担为140万[33]。
微生物学 大多数真菌嗜常温或嗜热性菌株，因此很少引起人类感染[34]。热耐受性真菌(例如烟曲霉菌)在环境中和体温下均可生长，因而与真菌过敏相关[35]。烟曲霉是一种无处不在的真菌，在土壤中生长于腐烂的有机物上。成人平均每天吸入约8000—10000ml空气，约100个烟曲霉分生孢子[36]。烟曲霉分生孢子直径约为2.5μm，因此，在孢子绕过上呼吸道防御到达肺泡时，适合人类感染。相比之下，链格孢属分生孢子为18-68μm x4-12μm。 发病机制 经过70年的研究，ABPA的发病机制才刚刚开始阐明。由于2型免疫应答增加，哮喘患者从单纯哮喘发展为AS，然后发展为SAFS和ABPA[8,37]。尽管生活在相同的环境中，但并非所有哮喘患者发展为ABPA [38]，宿主易感性被认为是主要的发病机制。ABPA似乎有明显的遗传倾向[39]。例如，曲霉定殖（AC）具有强大的遗传基础，气道中存在活跃生长的真菌是ABPA的先决条件[40]。遗传变异型rs35699176引起支气管上皮中转录因子ZNF77的表达受损，导致支气管上皮细胞完整性缺陷，细胞外基质蛋白上调，促进分生孢子粘附、发育和生长[41]。在ABPA中已经检测到先天免疫反应途径中的几个多态性，包括表面活性蛋白A2和toll样受体3和9[42-44]。白细胞介素（IL）-4受体和IL-13的细胞因子途径也存在遗传缺陷[44]。此外，在ABPA合并哮喘患者中其CF跨膜传导调节基因的杂合突变频率高于哮喘患者或普通人群[45]。有趣的是，主要的Af过敏原Asp f1的表达主要局限于人类白细胞抗原（HLA）-DR2和DR5基因型，这表明HLA基因位点也改变了对ABPA的易感性[46,47]。 在ABPA中观察到的两种关键的发病机制包括:气道中烟曲霉菌的持续存在和对2型的获得性免疫应答的改变。通常，烟曲霉菌可通过先天免疫应答而被清除。由于疏水性RodA蛋白构成的表面疏水性杆状层，烟曲霉菌分生孢子在免疫学上呈惰性[48]。在注定要发展为ABPA的哮喘患者中，在气道粘液中分生孢子开始发育进入到菌丝并在状层排出。真菌产物脱落出杆状层后，其(病原相关分子模式[PAMPs]:b-dglucan、半乳甘露聚糖、真菌核酸和蛋白酶)激活肺上皮细胞释放IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素[49]。肺2型免疫性淋巴细胞(ILC2s)对这些介质有反应，即使缺乏获得性免疫细胞，也产生大量2型细胞因子。树突状细胞和肺泡巨噬细胞通过模式识别受体(PRRs)识别真菌产物，但不能清除真菌[50，51]。与侵袭性曲霉菌病不同，在ABPA中，真菌菌丝不穿透肺组织，而是继续包绕于支气管粘液嵌塞中。真菌的生长导致几种真菌蛋白质和蛋白酶的释放，使肺上皮的损伤永久化[52-54]。ILC2s也与CD41T细胞相互作用，促进获得性免疫反应的发展。典型的对烟曲霉菌的获得性免疫反应是1型反应。在ABPA中，MHC限制性可能改变Th2型的获得性免疫应答，导致IL-4、IL-5、IL-13的释放。最近的研究探索了2型免疫转换通路，包括烟曲霉菌通过JAK-STAT1通路[55]诱导的干扰素信号，或蛋白酶激活受体-2和酪氨酸蛋白磷酸盐非受体型11的激活[56]，两者均可导致CXCL10降低。另外，PAMPs还可以激活外周血单核细胞的补体受体3-PRR通路，导致分生孢子吞噬，最终产生2型免疫反应[51]。先天性和获得性免疫应答可导致嗜酸性细胞为主的气道炎症、气道高反应性、IgE合成增加和粘液生成。最近，有研究表明烟曲霉菌诱导形成嗜酸性细胞外陷阱，缺乏针对烟曲霉菌的杀灭或真菌抑制活性，而有助于ABPA的发病[57]。 病理学 ABPA病理学的大部分知识来自手术切除或死后肺组织标本[58–60]。ABPA的组织学特征是支气管粘液嵌塞、嗜酸性肺炎、支气管中心肉芽肿病和支气管扩张(图1)[61]。几乎在所有病例中可发现前两项结果[58]。ABPA中变应性粘蛋白由炎症细胞组成，主要为嗜酸性粒细胞，偶尔还有Charcot–Leyden结晶。真菌很少见，未侵袭肺组织。支气管中心肉芽肿症的特点是支气管壁的肉芽肿，由淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞包绕的组织细胞组成，有或无真菌菌丝[60]。这些支气管远端可能存在渗出性细支气管炎[58]。晚期可发生闭塞性细支气管炎和肺纤维化。此外，在ABPA中有报道存在脂质性肺炎，甚至血管炎 [61]。 临床表现 ABPA在第三个十年中被广泛诊断，没有性别倾向[62，63]。据报道，中国、日本和韩国的ABPA人群年龄较大[64-66]。ABPA常表现为哮喘控制不佳。其他临床特征包括发热、咯血、不适和疲乏。偶尔，患者无症状，且在常规筛查哮喘患者中诊断为ABPA。值得注意的是，我们发现在155例患者中有19%的ABPA患者已控制了哮喘[63]中。咳棕色粘液栓痰是一种特征性症状，可见于约1/3患者[63,67]。杵状指（趾）和湿啰音不常见，而常出现喘鸣音[63，68]。在晚期，肺动脉高压和呼吸衰竭的体征较明显[69]。在ABPA急性发作期，局部听诊可闻及呼吸音降低，是由于粘液阻塞而引起。
图1. 图A显示囊性扩张支气管和细支气管的大体照片，管腔含有黄棕色粘液塞。显微镜扫描图可见多发的扩张支气管，其内充满变应性粘蛋白（HE染色,×10）。图B显示具有杂色外观的变应性粘蛋白的显微照片，包括嗜酸性粒细胞、嗜酸性碎片和其他呈层状排列的炎性细胞（HE染色,×100）。图C是变应性粘蛋白与嗜酸性粒细胞和Charcot–Laden晶体（黑箭头，HE染色，×400）混合的高倍显微照片。图D为变应性粘蛋白的显微照片，偶尔可见分隔真菌菌丝（黑色箭头，HE染色，×1000）。图E显示了PAS染色（右）和Grocott染色（左）的显微照片，突出显示了变应性粘蛋白内分散的真菌菌丝（黑色箭头）（分别为PAS染色和Grocot染色；分别为×1000和×400）。图F 显示肺泡腔充满嗜酸细胞的显微照片，提示嗜酸细胞肺炎（HE染色，×200）。 变应性肺曲霉病的诊断 ABPA的诊断需结合临床、免疫学(微生物学)和胸部影像学。 免疫学和微生物学检测 烟曲霉菌特异性IgE：血清烟曲霉菌特异性IgE大于0.35kUA/L有近似完美的敏感性(99%–100%)，使其成为筛查的理想方法[70，71]。最常用的检测方法为商业荧光酶免疫分析平台，上述IgE临界值的特异性约为70%[71]。因此，需要进一步检查以确定ABPA的诊断。烟曲霉菌特异性IgE无助于监测治疗反应，因为治疗后该值可能增加[72]。该试验在鉴别ABPA急性加重方面也无价值[72]。 曲霉皮肤试验：皮肤试验可以皮内或用皮肤刺痛法进行[7-9，70]。阳性试验(即刻皮肤反应)表明存在抗烟曲霉菌的IgE抗体[73，74]。试验要求标准的抗原和训练有素的人员，从而在中心点引入变异源[9]。尽管过敏反应少见，但可能会发生。因此，应该备有抢救设施[3]。皮肤试验的敏感性低于烟曲霉菌特异性IgE，使其成为ABPA筛查的次选择方法[70，71，75]。然而，当没有条件进行烟曲霉菌特异性IgE时，烟曲霉皮试试验是一种合理的选择。 血清总IgE：在ABPA中，血清总IgE是免疫活性的标志，正常值可排除活动性疾病。用于诊断ABPA的血清总IgE水平的阈值尚未形成共识[76]。不同组提出不同的临界值(417IU/mL[1000ng/mL]，500IU/mL，和1000IU/mL[2400ng/mL]) [7，77-79]。由于较低的临界值可能降低特异性，ISGAMABPA工作组建议阈值为1000 IU/mL [7]。用于诊断ABPA不同临界值血清总IgE水平的敏感性和特异性分别为91%和73%(>1000IU/mL)，98%和50%(>500IU/mL)，以及96%和48%(>417IU/mL) [71]。总IgE也可用于监测，因为其随临床改善而持续下降。然而，尽管临床和影像学表现缓解，但血清总IgE水平仍未恢复正常[80，81]。因此，必须确定每个患者的最低值(新的“基线值”)，因为其有助于鉴别急性发作[81]。 烟曲霉菌IgG抗体：烟曲霉菌IgG抗体的检测是最早用于诊断ABPA的免疫学试验。商品化的酶免疫测定法比双向扩散凝胶电泳法或免疫电泳法更敏感[3，7，70，82-86]。烟曲霉菌特异性IgG的自动检测试验优于双向凝胶扩散技术，并且可以确定ABPA患者另外4个阳性结果[86–96]。 嗜酸性粒细胞计数：肺嗜酸性粒细胞增多是ABPA的标志。然而，外周血嗜酸粒细胞计数是ABPA中肺部嗜酸粒细胞炎症的一个较差的替代指标。ISHAM工作组建议外周血嗜酸粒细胞计数的临界值大于500个细胞/mL作为ABPA的诊断标准[7]。这个阈值的诊断敏感性接近75%，而临界值为1000个细胞/mL时，诊断敏感性降至40%[77，97]。 烟曲霉菌痰培养：呼吸道标本中烟曲霉菌的生长不能诊断ABPA，因为真菌普遍存在[98]。在ABPA中烟曲霉菌的痰培养率约为40%-60%[67，77，99]，但若大量痰液直接接种于特殊培养基中或采用分子技术[100-102]，痰培养率可以显著增加。真菌分离的重要性在于药物敏感性试验，这可能指导抗真菌治疗的选择[103]。 新的检测方法 重组曲霉抗原：传统上，天然抗原用于检测抗烟曲霉菌的免疫反应。重组烟曲霉菌抗原、rAspf1、rAspf2、rAspf3、rAspf4和rAspf6现在可用于商业用途。rAspf1，f2，和f4被认为特异性较高，而rAspf3和f6与其他真菌有交叉反应[104]。来自日本和印度的2个大型研究最近证明了rAspf1和f2在区分AS与ABPA中的作用[105，106]。我们发现，针对rAspf1的IgE的敏感性(89%)和特异性(100%)均高。针对rAspf1(阈值，4.5kUA/L)或rAspf2(临界值，1.3kUA/L)的IgE诊断ABPA的敏感性和特异性分别为100%和81%[105]。未来指南在诊断ABPA时，应将rAspf1和f2 IgE一体化。 血清半乳甘露聚糖： 半乳甘露聚糖是一种烟曲霉菌生长期间从其细胞壁释放的多糖。然而，由于血清半乳甘露聚糖敏感性和特异性较低，血清半乳甘露聚糖检测对于诊断ABPA并无帮助[107]。一项小样本研究发现，支气管肺泡灌洗液的GM指数敏感性较低[108]。 胸腺和激活调节趋化因子(TARC)：在ABPA中可见炎症趋化因子TARC(CCL17)、CCL22和巨噬细胞衍生趋化因子(MDC)的过表达，提示存在2型免疫应答[3，7，109]。一些研究发现[110，111]，其他研究未能证实TARC[112，113]的有效性时而发现了TARC在ABPA诊断中的获益。需要更多的研究来确定TARC在ABPA合并哮喘中的作用。 嗜碱性粒细胞活化试验(BAT)和淋巴细胞刺激试验：CD203c是一种存在于嗜碱性粒细胞表面的酶[112]。当致敏个体的嗜碱性粒细胞暴露于特异性过敏原时，利用可用流式细胞仪检测到在嗜碱性粒细胞表面上调了CD203c的表达 [112]。在CF或CF对照组中，已发现该检测有助于CF-ABPA与AC的鉴别诊断[112,114,115]。然而，在ABPA合并哮喘患者中发现BAT的应用有限[116]。淋巴细胞刺激试验(LST)检测暴露于过敏原后活化标志物(如CD69)的上调，是迟发型超敏反应的标志物。已初步研究了CF患者[117]。 血清癌胚抗原(CEA)和骨膜蛋白：血清CEA水平可能是ABPA中嗜酸性炎症的标志物[118，119]。已建议检测CEA以监测治疗后其水平的下降[118,119]。Periostin是一种基质蛋白，其与在ABPA中所见到的2型气道炎症和气道重塑相联系[120]。与SAFS比较，已发现ABPA合并哮喘患者的血清骨膜蛋白水平升高，但治疗后未见下降[21]。在常规检查中加入血清CEA或骨膜素前还需要进一步研究。 影像学表现 胸部X线片：1例哮喘患者胸部X线片显示短暂阴影提示ABPA。胸部X线片也有助于监测疾病[122]。活动性疾病表现为实变、叶状或节段性肺不张、轨道征、牙膏样阴影和指套征(最后2个提示粘液嵌塞)，这些经治疗后会吸收[122，123]。然而，正常胸部X线片不能排除ABPA[124]。 胸部CT：胸部CT是所有ABPA患者的影像学检查选择 [123-125]。支气管扩张症是ABPA的特征性征象(见图2), 约l/3的病人常发生于上叶并蔓延到外周。因此，ABPA中央性支气管扩张的昔日概念价值不大[122-124，126]。另一种典型的征象是支气管粘液嵌塞。粘液嵌塞一般呈低密度，而出现高密度粘液(HAM，其粘液密度高于脊柱旁骨骼肌密度)是ABPA的特征性表现(图3)[127，128]。出现HAM提示严重疾病和将来的加重风险[63，81，128，129]。在病程晚期可见到胸膜肺实质纤维化。然而，进行性上叶纤维化的ABPA患者一般提示CPA的征象[122-124]。
图2. ABPA患者胸部CT，显示右肺上叶后段出现粘液嵌塞(纵隔窗，图A)。相应的肺窗显示上述区域的支气管膨胀，以及左肺上叶前段(B图)的支气管扩张(箭头所示)。
图3.胸部CT纵膈窗(A图)显示ABPA患者右中叶内侧段高衰减粘液。肺窗显示右肺上叶前段(B图)非逐渐变细的支气管表明为支气管扩张(箭头所示)。右肺中叶也见到支气管膨胀。 磁共振成像(MRI)：胸部MRI提供的信息远低于CT。MRI可以用于儿童和孕妇，以避免辐射的风险[130]。粘膜似乎是高信号病灶，而T2涡轮自旋序列上的低信号病灶相当于MRI上的HAM[131]。在诊断CF-ABPA时，反向粘液嵌塞信号的敏感性和特异性分别为94%和100%[132]。 其他研究 支气管扩张的不同病因调查：符合ABPA诊断标准的患者可能有支气管扩张的另一种病因[133，134]。因此，寻找支气管扩张的其他原因(CF、免疫缺陷、纤毛功能障碍和分支杆菌感染)需谨慎[135]。总的说来，诊断性检查包括全血细胞计数、汗液氯化物试验、免疫球蛋白水平和痰分枝杆菌培养[136，137]。 肺功能检查：肺功能测定时哮喘和ABPA均以气流受阻为特征。肺量测定有助于评估肺功能损害的严重程度，是一种有价值的监测工具[62]。应避免进行支气管激发试验，因为其可能引起严重支气管痉挛[99]。 诊断标准 1977年Patterson等提出了最早的诊断标准[77]。多年来，最新研究的出现为修订标准铺平了道路[71，138]。ISHAMABPA工作组为该病易于诊断制定了基于共识的标准[7]。在表2中讨论这些标准的优缺点。根据目前掌握的证据，ISHAM标准的最近修正对于ABPA诊断似乎最可靠[71]。本标准在一所三级转诊中心接受诊治的哮喘患者大队列中得到了验证[71]。尽管最近Asano等提出的另一个标准也与ISHAM修订标准相似，但是Agarwal等在他们的标准中需要支气管镜检查是一个缺点[138，139]。尽管如此，Asano等的标准有助于ABPM的诊断。 诊断流程：我们提供了两种ABPA诊断流程:(1)原始抗原为基础的诊断方法(图4)和(2)成分分辨诊断方法(图5)。在常规疗法中，第一步是进行烟曲霉菌特异性IgE检测。如果烟曲霉菌特异性IgE升高，下一步是行血清总IgE检测。血清总IgE升高应提示做其他检查，包括外周血嗜酸粒细胞计数、烟曲霉菌特异性IgG和胸部薄层CT。符合ABPA的所有标准但无支气管扩张的患者被标记为血清学ABPA(ABPA-S)。原始抗原手段可能把ABPM误诊为ABPA[140]。在基于rAsp抗原的诊断流程中，使用针对rAspf1、f2和f4的IgE足以诊断真正的ABPA(见图5)。
图.4.原始曲霉抗原为基础的ABPA诊断流程。a在不能做烟曲霉菌特异性免疫球蛋白E时，可选择曲霉皮试。烟曲霉菌特异性IgG水平在不同种族人群中有所不同。b在我们的中心，值≥27mg/L被认为升高。ABPA-S:血清学ABPA; ABPA-B: ABPA伴支气管扩张;ABPA-HAM:ABPA伴高密度粘液。ABPM:变应性支气管肺真菌病; Af: 烟曲霉菌; SAFS:严重哮喘伴真菌致敏; TIgE:血清总IgE。
图5.基于重组曲霉抗原法ABPA诊断流程。不同地理位置下重组抗原的临界值可能有所不同。*不能排除由烟曲霉以外的真菌所导致的变应性支气管肺真菌病。 鉴别诊断：如果采用系统方法，ABPA的诊断并不复杂(见图4和5)。然而，不同的临床表现，全部的免疫学和放射学表现异常也可见于其他几种情况(Box1)。ABPA常类似控制不佳的哮喘和SAFS。影像学显示的阴影、发热和体重减轻常见于结核病。虽然一些ABPA患者被误诊为结核病(高达30%)，但也有可能出现相反的情况[141]。反复出现或短暂的阴影以及病程反复动也可误诊为肺炎复发[142，143]。影像学显示团块、团块样实变以及肺组织塌陷常被认为是肺癌[144-146]。CPA可与ABPA相似，近5%的CPA患者也符合ABPA标准[147]。在先天性中性粒细胞疾病和高IgE综合征中可见到烟曲霉菌的免疫致敏，因此应谨慎ABPA诊断[148]。
临床分期 ABPA目前被分为7个分期，患者不一定按分期顺序发病(表3)[7]。大多数患者在就诊时存在症状(分期1)。分期1进一步分为1a期和1b期，这取决于影像学是否存在或缺乏粘液嵌塞。治疗开始后，患者在治疗8周后出现临床或影像学改善和血清总IgE下降(≥基线值的25%)，并归类为2期(应答期)。约40%～50%的患者出现急性发作，最常见于停药后第1年[149]。ABPA急性加重(3期)定义为临床症状或影像学表现持续恶化，血清IgE水平升高(占在应答期间所建立的新“基线”值的50%)。ABPA患者血清总IgE的暂时性升高较常见，但除非存在临床或影像学表现的恶化，否则无关紧要。症状加重也可见于继发细菌感染、分枝杆菌感染或潜在的哮喘加重。咳嗽和呼吸困难的加重不伴有影像学的恶化或血清总IgE增加50%即为哮喘急性加重。进行痰培养以排除继发性细菌感染需谨慎。 停止治疗6个月后症状、影像学持续改善和血清IgE下降或稳定被认为缓解期(4期)。治疗依赖性ABPA(5a期)诊断为:停药后6个月内发生2次ABPA急性发作，或当口服糖皮质激素减少时患者出现临床影像学恶化和血清IgE水平升高。5b期是糖皮质激素依赖性哮喘患者，但ABPA活性处于缓解期。6期代表ABPA的晚期，其特征为ABPA引起的广泛支气管扩张伴有肺源性心脏病或慢性II型呼吸衰竭。
治疗 ABPA治疗的基本原则是控制由真菌引起的超免疫反应[149]。目标包括:(a)控制肺部炎症，(b)治疗急性期ABPA，(c)防止急性加重，(d)减少治疗相关不良反应，(e)减少发作或支气管扩张的进展[149，150]。 急性期ABPA的治疗： 症状和影像学表现促使决定初始治疗。如果患者尽管接受哮喘治疗但仍有症状或有影像学异常(支气管扩张或粘液嵌塞)以及血清总IgE>500IU/Ml[85，149]，则需要治疗。ABPA-S患者的治疗方法与哮喘相似[151]。急性期ABPA的首选治疗是全身性糖皮质激素[152]，可选择口服抗真菌三唑类药物，尤其当哮喘得到控制时(见图6)[149]。使用低剂量糖皮质激素可减少不良事件，在6周时临床-影像学异常和血清学反应较少[152]。在我们诊所开始口服泼尼松龙0.5mg/kg/d，随后每次0.25mg/kg/d和0.125mg/kg/d 4周，每两周减量5mg直至停药(Box2)[153，154]。糖皮质激素与一些副作用有关，包括体重增加、cushingoid综合征体型、多毛症、高血糖症等。 对有糖皮质激素禁忌症者或病人偏好者，使用口服伊曲康唑(400mg/d)(见 Box 2)。口服泼尼松龙在1期治疗中的效果(100%)优于伊曲康唑(88%)，但伊曲康唑的不良事件较糖皮质激素更少，并且在降低ABPA急性发作方面同样有效[154]。在另一项研究中，我们发现伏立康唑和全身性糖皮质激素在获得短期疗效和预防ABPA急性加重方面具有相同效果[153]。在最近的一项研究中，我们发现在泼尼松龙联合应用伊曲康唑治疗1年时，ABPA急性加重的发生率较泼尼松龙单药治疗有下降趋势[155]。需要一项伊曲康唑和泼尼松龙单药治疗与二者联合治疗比较的随机试验来确定急性期ABPA的最佳治疗策略[156，157]。新型的唑类药物(泊沙康唑、艾沙康唑)也用于急性期ABPA的治疗。一些作者使用甲基强的松龙(10-20 mg/kg/d，持续3天)每月一次，持续3个月至4年[158]。然而，在使用这些药物成为ABPA治疗作为常规之前还需要更深入的研究。
图6. 依据与目前证据，ABPA管理的治疗流程 初始治疗后ABPA患者监测：我们采用血清总IgE、胸片和肺功能检查[149 ]，对开始治疗8周后的ABPA患者进行回顾性分析。临床、肺功能和影像学改善，血清总IgE水平至少降低25%提示疗效好(分期2，表3)[72 ]。治疗的目的不是使血清IgE值达到正常值。我们每2个月进行一次血清总IgE检测直到治疗结束，以确定新的“基线”值。我们不使用烟曲霉菌特异性IgE和IgG来监测治疗[72，86]。在随访期间，我们监测血糖、血压、体重以及检查与全身性糖皮质激素相关的任何并发症。对于那些接受伊曲康唑或伏立康唑的患者，应进行肝功能检测和治疗药物监测。停止治疗后，每3至6个月对患者进行随访，包括总IgE、胸片和肺功能检查。随访期间，我们不常规施行胸部CT检查。
ABPA急性加重的治疗：我们使用与急性期相同剂量的全身性糖皮质激素治疗ABPA首次急性加重，并联合应用伊曲康唑(6个月)和糖皮质激素治疗随后的急性加重[149]。偶尔，治疗难治性ABPA急性加重可能需要冲击量甲泼尼龙[158]。 稳定型ABPA中维持治疗的作用：一般而言，稳定型患者维持治疗没有作用; 治疗哮喘已足够[85，149]。然而，复发性急性加重的患者需要长期使用小剂量全身糖皮质激素或口服唑类药物(或联合用)、每月冲击量静脉注射甲基强的松龙或雾化两性霉素B治疗(见图6)[85，159，160]。 吸入性皮质类固醇(ICS)的作用：吸入途径使气道中皮质类固醇浓度高，与全身性糖皮质激素相比不良事件较少。一些小型研究评估了ICS在ABPA中的疗效，同时使用口服糖皮质激素可能带来获益[161–163]。在另外两项研究中，吸入倍氯米松(400mg/d)或布地奈德(1600mg/d)对控制ABPA并无帮助[164，165]，因此ICS应该仅仅作为控制潜在哮喘的药物，而不能单独治疗ABPA。 抗IgE治疗的作用：奥马利单抗(Omalizumab)是一种抗肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcRI受体的人源化重组单克隆抗体。对于重症哮喘奥马珠单抗推荐剂量为0.016mg/kg/IU(IgE/mL)，最高许可剂量为1200mg/mo。在ABPA中，大多数患者血清总IgE值达到数千。因此，大多数个体基于IgE水平的剂量将超过最高剂量。一项每天服用600mg奥马珠单抗的研究因高退出率而提前终止(clinicaltrials.gov; NCT00787917)。在一项对13例ABPA患者的交叉研究中，与安慰剂组相比，奥马珠单抗皮下注射(375mg，每2周1次)可降低ABPA急性期患者的急性加重率[166]。尚无研究报道奥马珠单抗用于急性期ABPA。奥马珠单抗目前用于难治性ABPA的治疗或对一线治疗不能耐受的患者[167-174]。 抗2型治疗作用[抗白介素-5(IL-5)，抗白介素-4(IL-4)]：无对照报道和病例系列提示，针对IL-5(Reslizumab，Benlaliizumab和Mapolizumab)和IL-4a(dupilumab)的治疗有效[175-186]。由于缺乏RCTs，抗Th2治疗应保留在难治性ABPA患者、尽管使用糖皮质激素但未控制的哮喘患者，以及使用糖皮质激素和抗真菌三唑类药物后出现不良反应或存在对其禁忌症的患者[187]。正在进行的评估mepolizumab, dupilumab及 benralizumab的RCT将阐明这些药物在ABPA中的作用。 支持疗法：支持疗法包括高渗盐水和抗炎药物的雾化，包括阿奇霉素和他汀类药物。ABPA中未对支持性治疗进行特异性评估，其应用与其他原因所致的支气管扩张相似[188]。在一项针对ABPA-HAM和ABPA-B患者的研究中发现，治疗性支气管肺泡灌洗比常规治疗更能降低血清免疫标记物[189]。然而，两组的急性加重率无差异[189]。我们在ABPA患者中使用治疗性支气管镜，其在糖皮质激素治疗4周后粘液栓引起持续性叶性或节段性肺不张或引起低氧性呼吸衰竭。对所有ABPA-B或哮喘控制不佳的患者我们推荐接种肺炎球菌疫苗和每年一次流感疫苗[78，85，149]。一项研究描述了对23价多糖肺炎球菌疫苗的欠佳效果[190]。联合应用多糖和13价联合疫苗可能会产生更好的疗效。对于晚期ABPA患者，其在室内空气中存在低氧血症(PaO2 55mmHg)或存在肺源性心脏病，我们采用长期氧疗 [191]。晚期ABPA患者可考虑行肺移植术。然而，移植肺中ABPA可能会复发[192]。 特殊形式的ABPA 囊性纤维化：CF患者AS和ABPA的患病率分别为39%和9%[193]。CF患者ABPA诊断具有挑战性，如在CF不合并ABPA患者中所见到的喘鸣等重症表现、短暂性肺部阴影、支气管扩张、粘液栓塞等[194]。CF中ABPA诊断所使用的标准也统一[195]。然而，在CF中识别ABPA非常重要，因为其与肺功能快速下降、呼吸症状加重、气胸高发生率、微生物定植、大咯血和营养不良状态相关[196-198]。CF患者通常表现为AC(接近60%)[199]，这也能导致AS和ABPA。 CF基金会(CFF)提出的诊断标准被广泛用于CF中的ABPA诊断 [200]。在最近的一项研究中，ISHAM标准与CFF标准相似[201]。CF患者血清学参数如总IgE和烟曲霉菌特异性IgE可随时间波动[202]。CT扫描发现HAM，MRI扫描发现粘液样嵌塞反向信号，外周血嗜酸性粒细胞计数增加，皮肤试验阳性或针对抗重组抗原Aspf1，f2，和f4的IgE升高有助于CF中ABPA的鉴别[203-205]。使用CD203c和CD63的BAT也能够AC和AS与ABPA的鉴诊[114，115，117]。 CF-ABPA的管理原则从哮喘患者中的ABPA中得到延伸[206，207],因为CF-ABPA中没有RCTs。. 糖皮质激素是首选的初始药物，而唑类药物是备选药物。单独甲基强的松龙冲击量静脉注射或应用唑类药物治疗已用于限制糖皮质激素相关的毒性[208]。在最近的研究中，短疗程(<3周)口服皮质类固醇联合口服伊曲康唑12个月对CFABPA的治疗有效[209]。CF-ABPA中糖皮质激素联合应用唑类药物越来越多。在一项针对英国57名咨询师的在线调查中，67%和58%的受访者在首次诊断和首次复发时分别首选联合疗法[210]。尽管先前的综述认为奥马珠单抗可能使ABPA患者获益[211]，但最近一项9例CF-ABPA患者的病例系列研究发现奥马珠单抗没有受益[212]。 儿童ABPA：在过去的十年中，儿童ABPA的发现率显著增加[92，213]。哮喘儿童的ABPA患病率从11%到50%不等[92，214，215]，而哮喘儿童的真菌致敏率高达46%至61%[92,216 ]。没有儿童ABPA的独立诊断标准。一些研究表明，儿童血清总IgE(1200IU/mL)和特异性IgE(0.49kUA/L)的临界值较高[214，215]。目前尚无有关儿童ABPA治疗的随机试验，药物治疗与成人类似。值得关注的是使用皮质类固醇所产生的生长迟缓和由于年龄相关的细胞色素P450酶的变化所导致的唑类药物不稳定生物利用度[217，218]。最近，在81%的CF-ABPA患儿中发现，一种具有较高生物利用度的伊曲康唑剂型具有良好的耐受性和治疗效果[219]。在CF-ABPA患儿中，泊沙康唑也表现出良好的治疗药物水平和临床疗效[220]。 妊娠：气道疾病如哮喘和CF可能与疾病加重和不良妊娠结局相关[221]。最近，9例妊娠ABPA患者的病例系列报到了母体和胎儿结局良好[222]。妊娠期哮喘急性急性加重的频率(53vs7/100人—年)和ABPA急性加重发作的频率(62vs16/100人—年)明显高于非妊娠的ABPA对照组。我们用糖皮质激素治疗所有妊娠ABPA患者。我们不使用唑类药物或生物制剂[223]。为了控制哮喘，我们只使用吸入性药物，包括皮质类固醇、长效β2受体激动剂和噻托溴铵。 老年人ABPA：ABPA一般是年轻人和中年人的疾病[224]。然而，在日本和韩国，ABPA报道主要发生在老年人[64，65]。随着年龄的增长，免疫应答开始减弱，ABPA可能与老年人免疫应答降低有关。最近的一项研究发现年龄在60岁的受试者其ABPA患病率仅为5.3%(43/810[225])。与年轻患者相比，老年患者血清IgE水平(总量和烟曲霉菌特异性)较低。与非老年患者比较，老年患者支气管扩张范围较小，其ABPA急性加重较少[225]。 其他情况下的ABPA：尽管AS和ABPA常见于哮喘，但在另一种常见的阻塞性肺病——慢性阻塞性肺疾病（COPD）中相对较少。最近的一项系统综述报道了COPD患者中AS的合并患病率约为10%[226]，而ABPA仅见于1%至3%的COPD患者[227，228]。COPD和支气管扩张症患者是否存在较高的ABPA发病率仍不清楚。同样，虽然AS和ABPA在CF中很常见，但据认为在非CF支气管扩张中发生率较低[133,134,229,230 ]。我们在约30%的非CF支气管扩张患者中发现AS，更常见于肺结核相关的支气管扩张[136,231,232]。罕见的是 ABPA也很可能发生在免疫缺陷疾病患者中，如慢性肉芽肿性疾病、高IgE综合征[148]和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染[233]。对于免疫抑制患者和细菌定植患者，ABPA应使用唑类、生物制剂或雾化两性霉素替代糖皮质激素治疗，因为后者可能会进一步加重免疫抑制，导致机会性感染。 ABPA不伴哮喘：ABPA在没有哮喘或其他潜在疾病的情况下很少被诊断为ABPA。最近，在一项对530例ABPA患者的回顾性分析中，我们发现7%的ABPA患者没有哮喘[234]。据报道，日本患者ABPM/ABPA不伴哮喘的患病率较高，其中报道的病例数约为20%[40]。与ABPA和哮喘患者相比，ABPA不伴哮喘的患者支气管扩张发生率较高，肺功能较好，ABPA急性加重的发生率较低[234]。当ABPA不伴哮喘患者出现粟粒阴影[125]、肺门阴影[235]、实变、肺不张[146]或团块状阴影[236]而误诊为其他疾病如结核或恶性肿瘤时，对本病的识别至关重要。 SAM综合征：鼻窦支气管变应性真菌病(SAM)综合征指ABPA与变应性真菌性鼻窦炎(AFRS)共存，后者是慢性鼻窦炎伴鼻息肉的一种形式。ABPA患者的AFRS发病率在7%至80%之间[237，238]。SAM综合征的诊断常被漏诊，因为ABPA和AFRS是由不同的专业来处理。此外，这些病症之一的治疗可能掩盖了另一病症的症状。AFRS是像ABPA一样，是对真菌定植鼻窦腔的变态反应结果。患者表现为打喷嚏、鼻塞、流鼻涕及粘液栓或管型粘液、面部疼痛和头痛。AFRS与具有特征性花生酱样粘稠度变应性黏蛋白相关。在显微镜下，变应性粘蛋白常与嗜酸性粒细胞和Charcot–Leyden结晶一起表现为真菌成分。AFRS患者的总IgE和烟曲霉菌特异性IgE通常升高。然而，缺乏ABPA的AFRS通常与总IgE水平升高无关。AFRS患者可能表现为双密度征，其与ABPA患者肺部HAM相似。AFRS的主要治疗是鼻窦手术清创和药物治疗(糖皮质激素或伊曲康唑或联合用药)[238]。 ABPA并曲霉菌球：ABPA的免疫学表现也报道在单纯曲霉菌球[239-242]和CPA患者中[147，243]。超敏反应是烟曲霉菌定植在长期存在的肺空洞所产生的结果[241，242]。急性期ABPA患者的曲霉菌球表现为疾病的免疫学重型，其复发性急性加重风险增加[244，245]。在ABPA伴曲霉菌球的早期，糖皮质激素无危害性。应用糖皮质激素可缓解哮喘，减少粘液生成，有助于清除真菌[246]。在ABPA的晚期病程，曲霉菌球可以代表CPA[247，2448]。出现空洞、胸膜增厚和肺容积减少高度提示CPA合并ABPA[247]。持续发热、体重显著减轻和持续咯血提示CPA。在这里，血清总IgE保持稳定，而烟曲霉菌特异性IgG呈升高趋势。在ABPA-CPA患者中，糖皮质激素可能具有潜在的危害性，应首选口服三唑类药物。 变应性支气管肺真菌病：除烟曲霉菌以外，几种热耐受性真菌，包括白色念珠菌、双相真菌属、裂褶菌属、链格孢菌属、弯孢菌属、黄曲霉菌、青霉菌属等均可引起ABPM[34，249，250]。然而，ABPM的发生率远低于ABPA。ABPM的诊断标准与ABPA相似，除了诊断依据于分离出致病的真菌以外，还需要证明对致病真菌的致敏性[251]。 并发症 ABPA的并发症包括疾病急性加重、支气管扩张、大量咯血、肺纤维化、慢性II型呼吸衰竭和肺心病。ABPA的早期诊断和治疗可预防支气管扩张和其他并发症。大约4%-10%的ABPA患者可能发生CPA。一些ABPA患者很少发生急性侵袭性肺曲霉病[252]。对于ABPA也已报道过出现继发性淀粉样变和肾病综合征[253]。 小结 ABPA是一种重要的临床实体性疾病，应在哮喘患者中积极寻找。烟曲霉菌特异性IgE是目前ABPA最好的筛查试验。针对抗重组抗原f1和f2的IgE可能被广泛用于诊断ABPA。血清总IgE用于监测治疗效果。目前，修订ISHAM-ABPA工作组标准在诊断ABPA方面具有最佳性能。治疗ABPA的原则包括使用糖皮质激素以控制免疫活性和抗真菌三唑类药物以降低真菌负荷。几乎一半的ABPA患者发生急性加重是ABPA病程的特征。及时诊断和适当的治疗可改善生活质量，并可预防不可逆的并发症。
参考文献：略  END |
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