肺曲霉菌病学习总结1——概述及变应性支气管肺曲霉菌病(过敏性曲霉菌病—ABPA）

常见真菌如上图。本期主要学习总结下曲霉菌肺病。

曲霉菌以腐物寄生的方式广泛分布于自然界中，有132个种和18个变种。可引起人类感染的有20余种，包括烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉、土曲霉等在内的8种较为常见，其中95%以上肺曲霉菌病由烟曲霉菌感染引起，部分医疗机构则以黄曲霉菌和土曲霉菌居多。

曲霉是自然界分布最广泛的真菌之一,其孢子大小为2~5μm,易在空气中悬浮并随气流播散，进入人体呼吸道后可以暂时黏附和寄居,如果吸入量大或人体免疫功能损害,可在肺内生长而引起疾病。引起肺曲霉菌病最常见的是烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉和土曲霉等。肺曲霉菌病分三大类:

A-慢性和腐生性曲霉菌病(曲霉菌球、慢性肺曲霉菌病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）).

  不同类型慢性肺曲霉菌病（CPA）包含：亚急性侵袭性曲霉病（subacute invasive aspergillosis，SAIA）、 单发曲霉球（simple  aspergilloma）、曲霉结节（aspergillus nodule）、慢性空洞性肺曲霉菌病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）、慢性纤维化性肺曲霉菌病（chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA）。

B-侵袭性肺曲霉病[侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)、气管支气管曲霉菌病（invasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA）、慢性坏死性肺曲霉菌病]

C-变应性支气管肺曲霉菌病(过敏性曲霉菌病、ABPA）。

肺曲霉菌病多发生于免疫低下人群如恶性血液病、实体器官移植、骨髓移植、获得性免疫缺 陷综合征等患者。当存在慢性肺部疾病如支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺癌时亦增加 了其患病的危险。因此，长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂是曲霉菌病发生的危险因素，经气管插管或气管切开留置导管、低蛋白血症、贫血、血糖升高等也增加了患曲霉菌病的可能。

机体免疫功能正常的人群亦可发病。患者多因长期暴露于存在大量曲菌孢子的环境中(如饲 养鸽子、处理动物皮毛、晒谷物、居住环境拥挤、通风差、拆迁旧房等)，当吸入的曲霉菌孢子超出了机体的防御能力时，便会引起暴发性的肺部感染 。

曲霉为条件致病菌,在免疫受损宿主中易引起机会性感染。以往关注的免疫受损人群多为造血干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、人类免疫缺陷病毒感染等,因为这些患者的免疫低下原因明确,容易想到真菌感染,而对于慢性病合并侵袭性肺真菌感染的警惕性不够。资料表明,年龄因素(>65岁)、COPD、糖尿病、长期应用广谱抗生素、大量糖皮质激素(简称激素)等均是侵袭性肺真菌感染的高危因素。大量激素是COPD患者发生曲霉菌病的独立危险因素,研究报道 COPD合并IPA 的患者70%以上接受过长期激素治疗。激素可以抑制 Th1型细胞因子、增加 Th2型细胞因子的产生,从而降低机体对曲霉菌的抵抗力;激素可抑制中性粒细胞和单核/巨噬细胞的吞噬功能,干扰其杀死孢子和菌丝;体外试验表明,激素可以使真菌的生长速度提高30%~40%。回顾性分析发现,每日泼尼松剂量>20mg或累积剂量>700 mg的 COPD 患者感染曲霉菌的概率升高。高血糖同样是IPA 的高危因素,高血糖状态下,血液渗透压增高,抑制了中性粒细胞的吞噬功能,使机体抵抗力降低;高糖环境促进了真菌的生长繁殖,清除功能的降低和有利的生长环境使糖尿病患者易继发真菌感染。

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是机体对寄生于气道内的曲霉发生超敏反应的一种变应性肺部疾病，主要表现为支气管哮喘和一过性的肺部阴影，可伴有支气管扩张以及高密度黏液栓的形成。ABPA 一般发生在具有特异性体质的人群，其免疫病理为特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应和特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应、异常T细胞免疫应答似乎都发挥着重要作用。ABPA 在我国常见于支气管哮喘中，其次还可发生于支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等中，在我国哮喘患者中 ABPA 约占 2.5%。

临床特点 ABPA比较常见的症状包括咳嗽、喘息、咯痰、喘呜、咯血等，“哮喘”并非ABPA的必要症状。患者两肺可闻及不同程度的湿哕音及哮鸣音，极少数可出现胸腔渗液、脑侵犯等肺外播散。

影像特点

X线胸片可见肺内柱状、条状和小斑片状致密阴影，呈手指套状或结节状，有些还可呈Y型、V型。栓子咳出后表现为中心性支气管扩张，在诊断ABPA时较中心性支气管扩张更具特异性。

胸部 CT 可出现中心性支气管扩张、支气管黏液栓塞、实变影、肺不张、指套样及牙膏状阴影、小叶中心结节、树芽征等表现。ABPA伴中心性支气管扩张及高衰减黏液栓型患者的病情最为严重,容易反复发作。ABPA 伴有慢性胸膜肺纤维化型提示病情进入晚期阶段。

1　支气管扩张　支气管扩张在胸片上可表现为指套征（图 1），代表支气管扩张合并黏液栓充填；印戒征，代表扩张的支气管与伴行血管的横断面；轨道征，代表炎性、水肿的支气管壁。胸部 CT 图像上，支气管扩张表现为柱状、静脉曲张样、囊状、混合型。此外有研究发现非 ABPA 的哮喘患者也可发生中心性支气管扩张

2　黏液栓  上肺多见。其原因可能是中上肺叶通气量较下叶小，上叶支气管管腔较细，以及右肺上叶支气管与右主支气管呈近90°夹角。ABPA患者支气管内黏液栓大多为低密度，但有时也可以表现为高密度（HAM），甚至钙化密度。HAM在 ABPA 的诊断及鉴别诊断方面很有价值，其出现不但表明患者存在严重免疫疾病，而且提示患者存在复发风险。

3　树芽征 树芽征是小叶中心结节的一种特殊形式，代表扩张的小叶中心支气管被黏液、脓液等物质充填。本组患者的树芽征出现的同时均伴有支气管扩张，而其他疾病出现树芽征表现时很少见到支气管扩张，此点有助于与其他疾病引起的树芽征相鉴别。

4　肺实质异常 实变影及磨玻璃影病灶部位可出现游走性改变，反映了疾病的活动性，其病理基础可能是肺泡内急性嗜酸性粒细胞浸润。未见明显变化，反映了不可逆的纤维化改变。

5　胸膜异常 胸膜增厚、胸腔积液。其原因可能是肺不张的机械刺激或支气管或间质的炎性刺激导致。

而 Greenberger 的诊断标准根据胸部高分辨率 CT 有无支气管扩张将ABPA 分为 ABPA-B 和 ABPA-S，其中 ABPA-S 为疾病发展的早期，预后较好，而 ABPA-B 为疾病发展的晚期，表明肺组织正常结构已经发生不可逆改变，预后较。

ABPA 常见的病理特点如下：①支气管中含有大量黏稠的黏液，含有纤维素、嗜酸性粒细胞和夏科 - 雷登晶体；②支气管由于黏液堵塞导致部分不张；③显微镜下见支气管内肉芽肿形成，支气管壁充满炎症细胞，如组织细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞；④支气管壁破坏，胶原代替黏膜下层的腺体和平滑肌纤维。

诊断主要依据临床表现、血清学检查结果和胸部影像学表现等。2017 年我国中华医学会呼吸病学分会哮喘分组在 2013 年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）专家组提出 ABPA 诊断标准的基础上，结合我国疾病分布特点和临床实际情况提出变应性肺曲霉病诊治专家共识：

（1）相关疾病：① 哮喘；② 其他：支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等；

（2）必需条件：① 烟曲霉特异性水平升高，或烟曲霉皮试速发反应阳性；② 血清总 IgE 水平升高（>1 000 IU/ml）；

（3）其他条件：① 血嗜酸性粒细胞>0.5×10^9/L；② 影像学与 ABPA 一致的肺部阴影：一过性实变影或持久性病变；③ 血清烟曲霉特异 IgG 抗体或沉淀素阳性。

对于我国制定 ABPA 的诊断需满足第 1 项、第 2 项和第3项中的至少 2 条。

诊断 ABPA 首先需要结合过敏性哮喘及肺囊性纤维化病史。影像表现为中上肺为主的中心性支气管扩张、树芽征、黏液栓、游走性肺实变及磨玻璃影、胸膜增厚或胸腔积液、肺不张，中心性支气管扩张最为常见。ABPA-S 阶段诊断较为困难，此时需要结合实验室检查；若出现中心性支气管扩张，则可提示 ABPA。支气管扩张伴高密度黏液栓虽然少见，但可能是 ABPA 较为特异的表现。

鉴别诊断

ABPA 以支气管扩张及肺实质异常为主要表现，需与以下疾病相鉴别：

①支气管扩张症：支气管扩张症下叶多见，且多发生在外周，而中心支气管较少受累；ABPA 以上中肺支气管受累常见，多累及中心支气管，管腔内可见黏液栓。

②肺结核：肺结核并发支气管扩张多系周围瘢痕牵拉所致，常伴纤维条索影；而 ABPA 在初期可仅表现为斑片状实变影、磨玻璃影，后期出现中心性支气管扩张及黏液栓，其支气管扩张多系黏液栓堵塞所致，管壁周围组织相对正常。

③肺炎：肺炎患者临床急性起病，有明显呼吸道感染病史，影像上可表现为斑片、实变及磨玻璃影，抗炎治疗后好转；而 ABPA-S 阶段发生肺实质异常多是由于嗜酸性粒细胞浸润所致，对抗菌药物反应差，影像上肺实质异常可显游走性改变，后期出现中心性支气管扩张及黏液栓。

而 Greenberger 的诊断标准根据胸部高分辨率 CT 有无支气管扩张将ABPA 分为 ABPA-B 和 ABPA-S，其中 ABPA-S 为疾病发展的早期，预后较好，而 ABPA-B 为疾病发展的晚期，表明肺组织正常结构已经发生不可逆改变，预后较。

治疗：

ABPA 的治疗目标是控制哮喘症状，预防急性加重，避免或减轻肺结构的不可逆损伤。对于已确诊 ABPA 患者，应避免接触曲霉等变应原，脱离致敏环境对于控制患者症状、减轻急性发作非常重要。口服糖皮质激素是治疗 ABPA 的基础药物，可抑制曲霉变态反应同时具有抗炎作用，目前常用方案：（1）泼尼松0.5 mg/kg，1 次/d，治疗 2 周后改为 0.5 mg/kg，隔日1 次，治疗 6～8 周，根据病情试行减量，每 2 周减5～10 mg 至停药，每 6～8 周复查血清总 IgE 及胸部影像学。（2）泼尼松 0.75 mg/kg，1 次/d，持续6 周，然后 0.5 mg/kg，1 次/d，持续 6 周，然后每 6 周 减 5 mg，总疗程至少 6～12 个月，每 6～8 周复查血清总 IgE 并持续 1 年。在 ABPA 急性加重期，中等剂量与高等剂量糖皮质激素在治疗效果上相当，且不良反应更少。

抗真菌药物可减少口服糖皮质激素用量，同时降低血清总 IgE，减少嗜酸性粒细胞数目。首选伊曲康唑 200 mg，2 次/d，疗程 4～6 个月，而伏立康唑 200 mg 1 次/12 h，因此对于 ABPA 的治疗，推荐使用糖皮质激素联合抗真菌药物。需要注意的是在使用抗真菌药物时要注意监测患者肝功能以及体内血药浓度。有研究表明，人源化 IgE 单克隆抗体奥马珠单抗可减少急性发作，改善肺功能，减少口服糖皮质激素及抗真菌药物用量。

随访:

ABPA 患者病情反复复发，在 ABPA 患者初始治疗后，应每 6～8 周随访 1 次，进行症状、外周血嗜酸性粒细胞、血清总 IgE 及胸部 X 线检查等评估，若经激素治疗持续 6～9 个月并停用激素 3 个月以上无急性加重者，称为“完全缓解”，完全缓解后应每 6～12 个月复查 1 次。在随访过程中，若再次出现急性期症状且伴有新的肺部浸润影，血清总 IgE 升高 2 倍以上，提示疾病复发加重。

ABPA 易被误诊的原因分析如下：（1）ABPA 临床表现缺乏特异性，以咳嗽、咳痰、喘息为主要表现；（2）胸部影像学表现多样性，胸部 X 线征象多表现为肺部游走性实变影，与肺结核的 X 线影像相似，而胸部 CT 征象多表现为中心性支气管扩张、黏液栓、树芽征等，对于 CT 影像学表现未能进一步深入探讨；（3）对外周血嗜酸性粒细胞增多的患者，除了考虑哮喘、嗜酸性肺炎，还应考虑 ABPA的可能；（4）由于基层医院缺乏相应的检查条件，对 ABPA 的诊断认识不足。

建议在反复发作的咳嗽、咳痰、喘息且伴有嗜酸性粒细胞升高的患者，尤其是难治性哮喘或伴有支气管扩张的哮喘，均应进行曲霉变应原皮试或烟曲霉特异性IgE 检测以及血清总 IgE 检测以降低 ABPA 的漏诊率和误诊率，提高对 ABPA 的早期诊断。对于ABPA 患者若能做到早期诊断并给予正规治疗，病情可达到长期控制，并且可以避免肺部结构的不可逆损害。同时对于已确诊 ABPA 的患者，应强调定期随访的重要性，以降低复发加重风险。