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高血压是全人类最常见的慢性病之一，我国居民高血压患病率成持续增长，估计现患高血压 2 亿人。心脑血管病死亡居我国居民死亡原因首位，而其发生与死亡一半以上与高血压有关。 目前虽然有多种扰高血压药物可供选择，但仍有半数以上的高血压患者的血压不能达到靶目标，尤以慢性肾脏疾病 (chronic kidney disease，CKD) 合并的肾性难治性高血压患者更为常见。难治性高血压是指联合服用 3 种或以上合适剂抗高血压药物 (其中 1 种为利尿剂) 仍然无法控制的高血压。其原因是多方面的，如患者依从性差，药物剂量不足，血容馈增加及肾素一血管紧张素系统 (RAS) 的激活等，此外，交感神经的激活也参与了难治性肾性高血压的形成，其不仅加重了原有肾脏损伤，还增加了心脑血管意外的风险。因此，抑制交感活性对有效控制血压，减轻靶器官损害、降低 CKD 患者心脑血管事件的发生率和死亡率及改善患者长期预后有着重要意义。 早在 19 世纪 50 年代，就有了通过抑制交感神经活性治疗高血压的方法一外科交感神经切除术，该手术的出现弥补了当时高血压治疗手段的缺乏。特别是对于严重的高血压患者，能够有效控制其血压。但是由于手术切除的交感神经包括了腹腔内脏交感神经，易引起体位性低血压、性功能障碍等一系列严重的并发症，故该方法逐渐被药物治疗所替代。近期，有学者将导管介导的肾脏交感神经射频消融术用于临床治疗难治性高血压，取得了显著的降压效果，有希望使去除肾交感神经支配术 (renal sympathetic denervation，RSD) 再一次成为治疗高血压的新途径。本文将概括肾交感神经与高血压的关系，介绍 RSD 治疗高血压的历史与现状。 一、肾交感神经在高血压形成中的作用 肾交感神经的激活对高血压的发生及发展具有重耍作用，其主要机制为影响。肾血管收缩、增加肾索释放和加强水钠重吸收。肾脏交感传入神经主要起始于肾盂壁，细胞体位于同侧脊髓后根神经节 (胸 6- 腰 4)，肾脏缺血及牵拉状态可分别产生化学性刺激和机械性刺激，使交感冲动经脊髓后根到达下丘脑。而来自脊髓的交感神经纤维作为传出神经进入肾脏后主要分布在肾入球及出球小动脉。当交感神经激活时，B1 受体促进肾素分泌，al 受体降低肾血流量，减少水钠排泄等。有研究报道，以上 3 种机制与肾交感神经刺激的频率相关，当刺激频率较低时．交感神经活化球旁细胞．触发肾素释放，频率增加时，交感神绛通过活化肾小管上皮细胞促进水钠重吸收，更高的刺激频率则导致了肾血流量和肾小球滤过率的降低。动物研究显示：双侧肾交感神经完伞去除术可以降低血压水平，包括自发性高血压大鼠、肥胖引起的高血压狗模型等。因此。在应用多种常规降压药物后血压控制仍不理想时，抑制肾交感神经活性有望成为治疗的关键。 二、抗交感神经活性药物的应用现状及局限 日前用于抑制交感神经活性的药物包括：(1) 中枢性降压药，如可乐定。(2) 去甲肾上腺素能神经未梢阻滞剂，如利血平。(3) 肾上腺素能阻断药：包括α受体阻断药、β受体阻断药及，α/β受体阻断药，如美托洛尔、卡维地洛等。这些药物通过作用于不同位点来抑制交感神经活性，但同时也导致一系列的不良反应，如：乏力、嗜睡等中枢神经系统症状，腹泻、腹痛等消化系统症状。以及抑制心率，诱发或加重支气管哮喘急性发作等。因此，寻找一种既有助于控制难治性肾性高血压。还可降低全身不良反应的选择性抑制肾交感神经的方法实属必要。 三、抗交感神经活性的另一治疗方式——RSD 1．传统去除肾交感神经支配术 - 交感神经切除术：以往交感神经切除术主要用于程度严重、其他方法控制不佳或对药物无法耐受的高血压患者。1947 年，Peet 就报道了利用全交感神经切除术 (total sympathectomy) 用来治疗严重的高血压，因其切除范围包括腹腔内脏交感神经，所以又称内脏神经切除术(splanchnicectomy)。一项包括 2000 例患者的大型观察性研究中发现，1506 例患者实施了全交感神经切除术后．对各阶段的高血压均有显著的疗效，约一半患者的血压控制理想，且术后血压对降压药物更加敏感，控制血压时所需药物的种类和剂量均有所减少。然而。由于其切除的交感神经范围较广，可产生一系列的副作用，如较长的住院时间(2～4 周)、体位性低血压、性功能障碍、心悸等，使此项技术的应用及发展受到了限制。困此这种治疗方法逐渐被药物治疗的方法所代替。 2．肾交感神经射频消融技术的临床探索：近期出现的。肾交感神经射频消融术．是通过介入方法使导管从股动脉进入双侧肾动脉．利用射频消融电极的能苗穿透血管壁破坏附着于血管外膜的肾神经，在消融过程中．导管系统将监控导管尖端温度和阻抗，并根据预定方案改变射频的能量，以达到肾脏去交感神经支配的目的。此法相比于传统的交感神经切除术有许多优点：手术平均耗时短、手术位点局限创伤较小及术后恢复时间缩短等，而且由于该项技术是选择性切除肾脏交感神经，所以很少会 I 大 | 其他部位交感神经受损而引发一系列并发症。多项临床研究也证实，肾交感神经射频消融术对难治性高血压患者具有肯定的降压效果。 2007 年 Krum 等首次将射频消融介导的 RSD 技术应用于临床，证实了肾交感神经射频消融对难治性高血压患者具有持久且有效的降压效果。近期另一项前瞻性、多中心、随机对照的射频消融介导的 RSD 研究则弥补了 Krum 等研究的一些缺陷，比如样本量较小、未设立对照组等。他将 106 例基础收缩压仍大于 160 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa，2 型糖尿病患者大于 150 mm Hg)的患者随机分为实验组 (接受 RSD 并且维持当前药物治疗，n=52) 和对照组 (维持之前的药物治疗，n=54)。6 个月后，RSD 组患者收缩压／舒张压较基础血压(178／96 mm Hg) 下降 32／12 mm Hg(P<0．0001)；而对照组血压较基础血压 (178／97 mm Hg) 改变了 1／0 mm Hg(收缩压 P=0．77，舒张压 P=0．83)；两组之间血压相差 33／11 mm Hg(P<0．0001)。术后也未发生严重的 RSD 相关并发症。进一步证明了 RSD 治疗难治性高血压是可行的。 （1)RSD 的降血压效果：从上述临床研究结果可以看出，行 RSD 的患者术后随访收缩压和舒张压较术前都显著下降，对照组患者收缩压和舒张压则无明显改变，在随访的 6 个月期间并未出现血压的反弹，这些都肯定了 RSD 对难治性高血压患者具有稳定的降压效果。不过两个研究都缺乏长期的血压随访结果，因此尚无法证实降压效果的长久维持性。 （2)RSD 降血压原理：不论是动物实验还是临床研究，。肾交感神经的激活都已经被证实为原发性高血压的一个重要因素。去除肾交感神经支配也可以显著降低血压。最近 Schlaich 等报道了 l 例 59 岁高血压患者的病例则进一步阐述了 RSD 治疔难治性高血压的机制，研究通过放射性示踪剂稀释法 (radiotracer dilution method) 测定肾脏和全身去甲肾上腺素溢出 (norepinephrine spillover) 来分别反映肾脏传出及传入神经的活性。该患者平均诊所血压为 161／107 mm Hg，术前肾脏去甲肾上腺素溢 m 高于正常 3 倍，证实有肾交感传出神经的激活。在接受双侧肾交感神经射频消融术后，该患者双侧肾脏去甲肾上腺素溢出水平降低明显：左侧肾脏降低 48％，右肾降低 75％，且伴随着肾血流量 (renal blood flow，RBF) 的升高(719 ml／min 升至 1126 ml／min)；术后 30 d 血浆去甲肾上腺素溢出下降了 42％，随访 12 个月患者血压由 161／107 mm Hg 降至 127／8l mm Hg，提示肾交感传入神经的冲动已被阻断。由此可见，RSD 治疗高血压可能的机制与阻断肾交感的传人及传出神经，抑制肾素释放，增加 RBF 等有关。 （3)RSD 降压效果的持久性：如上所述，RSD 控制血压的主要原理为损毁肾脏交感传出和传人神经纤维，但是交感传处神经是可以再生的，其再生是否可以完全恢复术前的功能．以及再生后是否可以恢复原有的血压状态目前尚不清楚。在心脏移植手术中心脏交感神经被切断后，术后 2—3 年部分神经可发生再生，但再生程度并不完全。基于交感传入神经是无法冉生的，所以去除传入神经降低血压的效果将属永久性质。当然，RSD 的远期降压效果还有待进一步观察证实。 （4)RSD 对血糖、肾脏损伤及左心室的作用：RSD 术后除可显著降低血压外，也可有效改善左心室肥大、胰岛素抵抗及糖代谢异常，而远期疗效可以减少卒中、心肌梗死的发生。以往的相关研究也证实，采用肾脏去神经治疗可保护急、慢性肾损伤患者的肾脏功能，使 24％患者肾小球滤过率 (glomerular filtration rate，GFR) 增加 20％以上。并减少慢性肾病患者的钠潴留。 3．RSD 的安全性：在 Krum 等的研究中，由于术中静脉使用了麻醉、镇静剂，大部分患者在术中未感受到放射性疼痛，术后也未发生持续性疼痛。术后仪有 2 例出现了并发症，1 例患者在导管进入股动脉的位置处出现了假性动脉瘤，术后予以镇痛剂、抗生素治疗后好转；另一例患者出现肾动脉剥离，剥离发生于射频消融之前，予肾动脉支架治疗后治愈；这些并发症的产生均为介入技术本身而非射频消融技术所致。 射频消融引起的内膜损伤可否导致肾动脉狭窄是肾交感神经射频消融术另一个需要关心的问题。肿瘤、左心房等身体其他部位的射频消融会引起组织损伤及纤维化，但 RSD 所需的能量远低于前者，所以其潜在危害较小。该研究术前及术后 14 至 30 d 予患者肾血管造影，部分患者术后 6 个月行肾血管磁共振检查，均未发现肾动脉狭窄的证据。GFR 也未提示有肾功能的改变。南此可见，目前尚无证据表明 RSD 的射频消融会导致肾动脉狭窄，当然还无法排除远期并发症如肾动脉粥样硬化的形成。 四、肾交感神经射频消融术的不足与展望 肾交感神经射频消融术作为一项难治性高血压治疗的新兴技术，它不但能够有效、稳定地控制难治性高血压患者的血压，而且还具有改善血糖代谢、胰岛素抵抗及保护受损肾脏的功能，相比于传统交感神经切除术，其具有住院时间短、创伤小、作用位点局限及没有全身副作用等优点。 迄今为止，多个研究都肯定了肾交感神经在高血压的发生、发展过程中所起的重要作用，这些都是运用 RSD 治疗难治性高血压的理论基础。而 Krum 等和 Esler 等将此项技术成功地运用于难治性高血压患者。预示着射频消融介导的 RSD 将可能成为降低治疗的一种新手段。但日前运用 RSD 降压治疗仍处于探索阶段。以上两项研究本身也存在着一些不足：包括：(1) 样本量小够大，需要更多的随机对照实验来证实此项技术的有效及安全性。(2) 未对难治性高血压进行分组观察疗效。(3) 随访时间仅为为 1 年，尚缺乏长期随访的资料。(4) 在筛选难治性高 m 压患者时，未排除白大衣高血压、继发性高血压等。今后的研究还应进～步探讨。肾交感神经射频消融术的适应证 (如适用于依从性差的高血压患者，对药物不耐受的患者，左心事肥大的高血压患者、合并严重肾疾病的高血压患者、CKD 引起的继发性高血压以及用于治疗其他与肾交感神经激活相关的疾病)、手术范闱．以及手术的禁忌证等。如果将来有大量的随机对照研究足以证明它的安令性及有效性，相信肾交感神经射频消融术必将在难治性高血压领域有着广泛的应用前景及临床应用价值。 |
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