|
2007 年至 2008 年我国糖尿病的流行病学调查显示中国糖尿病与糖尿病前期患病率分别高达 9.7% 和 15.5%。糖尿病患者其脑血管疾病和卒中增加 2-4 倍，同时有 80%，的糖尿病患者死于心血管事件，每年有 44% 的成人终末期肾病由糖尿病肾病引起。有关流行病学调查结果显示，普通人群血脂异常的发生率为 20%-40%，而糖尿病患者合并血脂异常者约占 60%。并且我国流行病学研究资料还表明：血脂异常是冠心病发病的危险因素，其作用强度与西方人群相同；我国人群血清总胆固醇水平增高不仅增加冠心病发病危险，也增加缺血性脑卒中发病危险，这说明我国糖尿病患者将同时面临高血糖、大血管及微血管的多重危险。现行的大血管及微血管疾病的预防治疗指南认为，2 型糖尿病患者不仅仅要严格控制血糖，尽量将糖化血红蛋白降低到 7% 以下，同时应该更加关注血压、血脂异常及抗血小板治疗等多种心血管危险因素的联合干预。 一、LDL 颗粒（LDL-P）与心血管事件的关系 在 Framingham 研究中发现，总胆固醇每升高 1%，冠心病危险就增加 2%；同样国内的一项前瞻性流行病学研究也发现，随着总胆固醇的升高，死亡率也逐渐增加。在冠心病防治史上具有里程碑意义的 5 项大规模临床试验 [ 辛伐他汀生存研究（4S）、心力衰竭的心脏再同步治疗研究（CARE）、普伐他汀干涉治疗试验（LIPID）、西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）、空军一德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）] 均论证了使用他汀类药物可以明显降低总胆固醇（TC）、LDL-C 水平，同时主要心血管事件的发生并全因死亡率也明显降低。因此他汀类药物在心血管事件的一、二级防治中意义重大。治疗新目标研究（TNT）及强化降低胆固醇水平卒中预防（SPARCL）研究亚组分析还证实 LDL-C 水平越低，心血管事件越少。LDL-C 水平每降低 1 mmol/L，心血管风险约降低 25%。但仍然还有 70% 左右的风险有待通过控制其他危险因素而进一步降低，如降低 TG、增高 HDL-C 的胆同醇逆向转运能力、控制血压、血糖、炎症冈子等，即心血管剩留风险（residual risk）。糖尿病患者多伴有增多的 sLDL，而 sLDL 与大颗粒的 LDL 相比，则更容易侵入动脉壁，并沉积于动脉壁内膜，同时也易被氧化，导致动脉粥样硬化形成。Cromwell 和 Otvos 通过磁共振方法测定 LDL 的颗粒，发现 LDL 的颗粒（LDL-P）比 LDL-C 更能说明 LDL 与动脉病变的关系。T2DM 患者 LDL-C 与 LDL-P 的变化存在显著的异质性，患者即使 LDL-C 获得较好控制，但 LDL-P 浓度依旧很高。同样，对 3066 名 30-74 岁无基础心血管疾病的受试者进行 5 年随访的 Framingham Offspring 研究发现，LDL-C、Non-HDL-C、LDL-P 与心血管风险的关联强度依次增大。与之类似，在 VA-HIT 的前瞻性对照研究中发现使用吉非贝特治疗后，患者的 LDL-C 虽然没有下降，但其 LDL-P 数目明显下降，同时心血管事件风险也下降。因此作为心血管风险的预测因子，LDL-P 可能要优于 LDL-C。然而，他汀类药物对 LDL-P 的影响十分有限。COMETS 研究也表明，代谢综合征（MS）患者接受他汀治疗 12 周后，LDL-P 的降低幅度远低于 LDL-C、LDL-P 的达标率亦远低于 LDL-C。因此，减少 LDL-P 或许是今后调脂治疗的新靶点。 二、TG 与 2 型糖尿病的心血管剩留风险关系 与西方国家不同，亚洲人血脂异常多以高 TG 为主，而在过去 20 年里，美国成年人的平均 TG 浓度已从 114 mg/dl 升至 129.5mg/dl。因此关注 TG 与心血管事件之间的关系刻不容缓。目前研究认为高 TG 引发的代谢反应可以导致小而密的 LDL 增多，极低密度脂蛋白残粒增加，未成熟的 HDL 颗粒增多，这些均是大、微血管的危险因子。即使 NCEPⅢ已明确指出将 LDL-C 作为调脂的首要目标，且大部分研究也发现糖尿病患者使用他汀类药物可最大程度地降低心血管事件的发生。然而，在 2010 年公布的 ACCORD 高 TG 亚组研究中发现，在 941 例 2 型糖尿病患者（TG≥204 mg/dl、HDL-C≤34 mg/dl）中，非诺贝特联合他汀治疗组较单纯使用他汀组，其主要心血管事件相对风险降低达 31%，绝对风险下降 4.9%。因此认为当 LDL-C：达到理想水平时，高 TG 和低 HDL-C 则是构成心血管剩留风险的主要血脂异常类型。日本糖尿病并发症的亚组研究（JDSC）对 1771 例 2 型糖尿病患者进行为期 7.86 年的跟踪观察，发现 CHD 危险性均随 TG 及 LDL-C 升高而增加，同时通过多因素 Cox 比例风险分析，还证实了与 LDL-C 相比，TG 更能预测冠心病风险。目前，我们所使用的 TG 指标多在空腹状态下测定的，而在日本的一项研究发现，经过 TC 和 HDL-C 因素校正后，非空腹 TG 水平与心血管事件也呈正相关，同时在纳入的 26 个亚太队列研究中还发现非空腹 TG 在预测心血管风险方面要优于空腹 TG。但南于其测定值受饮食及人群因素影响较大，目前尚缺乏大规模的临床证据。 三、HDL 功能（HDL 颗粒、亚组分布及质量）与心血管事件的关系 大量的流行病资料还表明，血清 HDL-C 水平与冠心病发病呈负相关。NCEP ATPⅢ也指出 HDL-C 是冠心病的独立危险因素。流行病学资料还发现，血清 HDL-C 每增加 0.4 mmol/L，则冠心病危险性降低 2%-3%。在家族性高 TG 患者中，其血清 HDL-C 往往偏低，ApoAI 正常，但冠心病风险并没有增加；相反，家族性混合型高脂血症患者 ApoA1 与 HDL-C 都下降，且冠心病风险增高。此外，国内外的研究表明 2 型糖尿病患者的 HDL 颗粒大小和成熟的比例与非糖尿病患者不同，前者多表现为以幼稚的 HDL 颗粒为主。而大量的证据表明 HDL 颗粒对心血管事件具有双向调节作用。颗粒大，较成熟的 HDL2 通过其表面富含的 ApoA-1 在对氧磷酶（PON）、血小饭活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）及谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等的作用下抑制 LDL 的氧化修饰，阻止巨噬细胞黏附内皮细胞及泡沫细胞的形成，同时还参与抑制炎症细胞的聚集及细胞凋亡，发挥抗动脉粥样硬化的作用。HDL3 则通过 PONI 发挥抗氧化作用；而含 ApoA-1 较少的小颗粒 preβ-HDL，促进 HDL-C 的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用都很差。最近有研究还发现，与健康人相比，2 型糖尿病患者的血清 HDL 抗氧化能力明显下降。在 VA-HIT 研究中也发现，虽然吉非贝特可以同时升高 ApoA1、HDL-C 和 HDL 亚组颗粒（HDL-P），但后者升高的幅度更大，且经过各因素校正后，发现 HDL-P 降低心血管风险的贡献最大。 四、升高 HDL-C 制剂及新型胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂的研究现状 目前他汀类、贝特类、炯酸类及 CETP 抑制剂均可以小同程度地升高 HDL-C 浓度，但前 3 者药物升高 HDL-C 的幅度有限，并且约物剂量的增加则町导致不良反应增多。第一代 CETP 抑制剂 Torcetrapib 虽然可以升高 HDL-C 约 33%-63%，但其 3 项影像学研究显示 Torcetrapib 并未降低动脉粥样硬化的风险，反而在 Torcetrapib 的Ⅲ期临床试验中发现受试者的心血管及死亡风险升高。目前认为 Torcetrapib 的靶点外效应（通过作用于 L 型钙通道对醛固酮合成和血压产生不良影响）是提高心血管事件和死亡风险的主要作用机制。而第二代 CETP 抑制剂 Anacetrapib 及 Dalcetrap]b 尚处于临床试验中。2010 年美国心脏协会公布了 DEFINE 试验结果，研究者们随机对 1623 例患者进行 Anacetrapib 100 mg 或安慰剂治疗并随访观察 76 周，结果发现 Anacetrapib 组患者与安慰剂组相比，LDL-C 显著降低 36%，HDL-C 显著增加 138%，更值得注意是 2 治疗组的血压、电解质及醛固酮均没有改变，同时 2 治疗组的死亡率和心血管事件发生率也没有显著差异，而 Anacetrapib 治疗的患者血运重建（主要是 PCI）有降低的趋势。2011 年欧洲心血管协会也公布了 dal-VESSEL 试验结果，dalcetrapib 治疗冠心病患者或冠心病高危者 24 个月，可使 HDL-C 提高 31% 而不影响 LDL-C 或增加血压。dal-PLAQUE 试验结果发现，dalcetrapib 治疗冠心病患者 24 个月后其 MRI 检查结果显示，与安慰剂组相比，dalcetrapih 并未表现出促粥样硬化作用。dalcetrapib 组的颈动脉总面积相对于基线水平的减少具有显著性，与安慰剂组相比为 -4.01mm2。但他汀类、贝特类、烟酸类、Dalcetrapib 及 Anacetrapib 对 HDL 的亚组颗粒及分布影响如何，目前尚缺乏大型的临床研究证据。 综上所述，即使我们采用最积极的 LDL-C 干预治疗，仍有 70% 的剩留血管风险存在。因此我们还应强调 TG、sLDL、LDL-P、HDL-P 及其分布和质量在预测心血管风险方面的作用，其可能明显优于 LDL-C 和 HDL-C。同时，研究这类异常脂蛋白颗粒的生化特性及其药物干预具有重要意义，并且新型 CETP 抑制剂有可能成为今后治疗致动脉粥样硬化的脂质代谢紊乱的新靶点。
|
