双相障碍特殊人群患者的诊治特点
日期：2012-12-2
来源：焦虑世界精神在线网 复旦大学附属中山医院心理医学科 季建林
一、儿童与青少年
1.诊断问题
儿童期诊断双相障碍目前仍存有较大争议，一是典型的双相症状（如明确的起病和缓解期）在儿童中并不多见；二是往往将长期的易激惹和/或严重的心境失调患儿诊断为双相障碍；再者，即使在诊断为双相障碍的患儿中，仍有相当高比例的这类患者事实上同时也符合注意缺陷多动障碍（ADHD）和对立违拗障碍（ODD）的相关诊断标准。另外，在年幼的儿童中，往往存在认知发育不成熟、心境表达能力的困难、以及行为表现的起伏不定等，因此要理解儿童的这些症状有时是非常困难的，特别是躁狂的夸大与亢奋鉴别。
2.精神检查
病史的询问与精神检查应该包括：仔细了解目前与过去的症状表现、病程演变，以及功能状态；需要分别与患儿、家长/照料者交谈，以及共同交谈、澄清双方间不一致的信息；另外学校老师处的情况了解也是重要的。根据DSM-IV诊断标准，一旦患儿存在较基线功能水平有明显变化的轻躁狂、激越和夸大症状，则可以考虑诊断双相障碍。但如果患儿存在长期的易激惹、活动过多，以及严重的心境失调，则建议记录每日心境的变化予以前瞻性随访，即在明确诊断双相障碍之前需要明确症状起伏变化的具体时间。已有长期随访研究证据显示，部分ADHD患儿最终会达到双相障碍的诊断标准，因此，即使目前为ADHD、缺乏躁狂症状的证据，但仍需考虑共病的治疗。
3.鉴别诊断
持续的易激惹、活动过多和心境失调在ADHD患儿中并不少见，因此双相障碍的诊断必须注意排除ADHD；另外，需要考虑与之鉴别的障碍包括：Asperger综合征、原发性物质滥用，以及边缘性人格特质/障碍。表1，2，3. 简列了这些疾病的特点，以利于与双相障碍的鉴别。
4.治疗考虑
1）锂盐：尽管锂盐在儿童/青少年双相障碍中已经使用多年，但近年来的1项RCT研究并未证实其疗效优于安慰剂。或许该研究样本中纳入过多的严重心境失调的患儿，或者是锂盐只是对成人典型的双相障碍有效。另外，需要注意的是，年幼儿童较年长儿童对锂盐的副反应更多见，尤其是过量中毒的风险不可低估。一般而言，在儿童/青少年患者中，血锂浓度需低于1 mmol/L，若高于该水平则不良反应发生率会明显增加，依从性会降低。
2）丙戊酸盐和其他抗癫痫药：至少在2项RCTs与安慰剂对照研究中发现，丙戊酸盐单药治疗对急性躁狂是有效的，而奥卡西平与妥泰无效。不过，在青少年女性中使用丙戊酸盐需特别注意男性化和多囊卵巢综合症的发生。有关卡马西平和拉莫三嗪在儿童/青少年双相障碍的疗效至今尚无对照研究证实。
3）非典型抗精神病药：利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮已在≥10岁的儿童双相障碍急性躁狂发作中使用，并证实是有效的，不过，剂量越高，副反应越多。一般而言，非典型抗精神病药的有效率与安慰剂比较要高出20%~40%，NNT为3~5。单用喹硫平或与丙戊酸盐合用治疗儿童期急性躁狂较单用丙戊酸盐更有效；奥氮平治疗青少年双相障碍的有效率与其他非典型抗精神病药疗效相似。需要注意的是，尽管阿立哌唑和齐拉西酮增加体重不明显，但其他非典型抗精神病药所致体重增加副反应仍是儿童双相障碍治疗中需要关注的一个重要问题。
4）抗抑郁药：在儿童双相障碍治疗中尚无对照研究评估抗抑郁药的疗效和安全性。有关抗抑郁药治疗青少年抑郁症仍存有较大争议，因为部分meta-分析结果提示抗抑郁药会增加自杀企图的风险，同时并未显著减轻患者的抑郁症状。鉴于目前仍缺乏有效证据，因此，在儿童/青少年双相障碍患者中需慎用抗抑郁药，如果使用，必须与心境稳定剂合用。
二、老年
1.临床表现与诊断
老年期首次躁狂发作并不多见，常与大脑的血管或其他病变有关。对于既往无反复抑郁发作病史的患者需要仔细考虑排除内科或神经科疾病所致的躁狂。与成年患者相比，在老年期双相障碍患者中，其躁狂相精神病性症状较少见，但抑郁相精神病性症状较多见，以及共病躯体疾病多见。有关晚发性（老年期）双相障碍是否复发率更高和发作期病程持续时间更长等仍存有分歧。需要注意的是，约有半数以上的老年期双相障碍患者在其兴奋状态仍存在神经认知功能的减退表现。
2.治疗考虑
虽然缺乏针对老年双相障碍治疗的大样本与安慰剂对照的研究，但许多临床治疗研究分析的样本中包括了老年病例。
1）急性躁狂：锂盐、丙戊酸盐和非典型抗精神病药对老年急性躁狂是有效的，其中锂盐对典型躁狂和轻微神经系统损害患者特别有效。不过，老年患者常共病其他躯体疾病或使用其他内科药物，因此需要注意对锂盐在体内清除速率的影响；另外，老年患者对锂盐的不良反应更敏感。丙戊酸盐在老年患者使用中也存在体内清除速率减慢的问题，如阿司匹林和华法林对蛋白的竞争结合有可能增加丙戊酸盐的游离水平，从而增加其毒副反应。对于非典型抗精神病药，FDA已经有黑框警告会增加老年的死亡风险（根据在有关痴呆伴精神病性症状治疗的研究发现）；另外，还需注意有体重增加和导致代谢综合征的风险，因为这些所带来的后果是会增加患心血管病老年的死亡风险，因此必须引起重视。
2）双相抑郁：在老年双相抑郁治疗中目前尚缺乏对照研究资料，因此处理原则基本同成人双相抑郁的治疗。不过，临床医师必须考虑到老年患者共病躯体疾病、内科药物的使用等，注意药量的控制，以及药物的相互作用。
3）维持治疗：包含有老年样本的对照研究资料分析显示，拉莫三嗪可有效预防老年心境障碍的发作，而锂盐只能有效预防老年的躁狂发作。其他药物目前虽未见在老年患者中应用的系统评价，但在成人患者中已被证明有效，如丙戊酸盐、奥氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑，以及合用齐拉西酮。
三、女性
1.临床特点
混合发作、心绪不良（dysphoric state）、抑郁发作、快速循环，以及共病内科疾病（如甲减、肥胖和偏头痛等）在女性中明显多于男性；而且，女性双相障碍患者中共病酒依赖和精神活性物质滥用者也多于男性，这与普通人群中的发生比例恰好相反。
2.妊娠咨询
对女性双相障碍患者，应该在疾病的早期就给予相关精神药物与口服避孕药相互作用的咨询指导，以及告知需要在怀孕前咨询相关生育问题（表4），包括仔细解释妊娠期精神药物使用的利弊、疾病复发风险与后果等，最好是书面告知，就相关处理意见达成医患双方的共识并签名。应该根据每个患者的具体情况、仔细讨论评估治疗的风险与获益来决定妊娠期是否停用心境稳定剂；如果既往有严重发作病史或多次复发、自伤者，则建议妊娠期维持用药。不过，最终的决定取决于患者本人及其家属。
3.妊娠期复发的风险
怀孕对复发预防并没有保护作用，妊娠期复发率可高达70%。有研究显示，妊娠期停用心境稳定剂与继续维持治疗者比较，前者的复发率较后者高二成，复发间隙期缩短者前者较后者高四成；绝大多数的复发为抑郁或混合发作，近半数的复发发生在妊娠初期的3个月内。
4.妊娠期急性发作的处理
有证据表明，锂盐、丙戊酸盐、卡马西平和帕罗西汀有致胎儿畸形危险，因此妊娠初期3个月内应该避免使用。锂盐最主要的问题是心血管畸形风险，发生率约为1.2%-7.7%，其中三尖瓣关闭不全（Ebstein Anamoly）是最严重的，尽管其绝对风险率非常低（1/1000）。神经管发育缺陷风险主要与丙戊酸盐和卡马西平有关，尤其是丙戊酸盐，发生率可高达6%。拉莫三嗪相对较安全，尽管近期有资料提示其可能与兔唇/腭裂有关。有关非典型抗精神病药方面的资料目前不多，FDA 将其皆归为C类（即风险不能除外）。目前所有的抗抑郁药风险评估也归为C类（除外帕罗西汀和安非它酮）；帕罗西汀因为可能与新生儿心血管畸形有关（归为D类，见表5），因此应该避免妊娠期使用；而安非它酮归为B类（目前没有证据显示其对人类有危险），因此在妊娠期若需用抗抑郁药时，可作为优先考虑。另外，在妊娠初期的10周内还要避免使用苯二氮卓类药物（因为有引起兔唇/腭裂的风险）。
如果在妊娠初期的3个月内出现情感障碍的复发，尽可能使用非药物的心理社会治疗。如果疾病复发的风险大于治疗药物致畸的风险，则应考虑改良电抽搐治疗（MECT）或药物治疗来控制心境发作。妊娠期不同阶段的治疗方案选择需根据药物的潜在不良影响，如妊娠初期3个月内的急性躁狂发作，宜选用C类的非典型抗精神病药；而双相抑郁发作，则宜选用MECT或喹硫平。虽然其他抗抑郁药也可以考虑使用，如安非它酮或SSRIs（除外帕罗西汀），但需要合用非典型抗精神病药以降低转躁风险。由于妊娠会使得孕妇身体液体容积比增大，因此药物维持治疗者在妊娠中晚期需增加药量以保证稳态血药浓度和疗效，但在分娩前数日需减量以免毒性反应。必须告知患者，在妊娠中晚期使用精神药物可能会增加胎儿死亡、胎儿发育迟滞、以及新生儿中毒等风险。另外，有报道显示，妊娠期使用丙戊酸盐可能与儿童言语智商发育低下有关。
5.围产期
有双相障碍病史的女性患者其产后复发的风险约为50%，换句话说，在产后情感障碍发作的患者中约有70%既往有情感障碍病史。产后精神病的发生率约为10-20%，且有自杀和伤害婴儿的高风险，因此需要临床紧急处理。心境稳定剂预防性治疗可降低产后情感障碍的发作。
虽然药物在乳汁中的浓度相差很大，但绝大多数治疗双相障碍的药物会通过乳汁分泌，因此需要密切观察母乳喂养婴儿的药物中毒体征，尽管不必要检测婴儿的血药浓度。每天尽量在服药前给婴儿喂母乳以减少药物通过乳汁对婴儿的影响。服用锂盐患者主张断乳，而服用丙戊酸盐和其他多数抗抑郁药的患者可以继续母乳喂养。表5简列了相关药物的安全性，可供临床参考。
*FDA妊娠风险评级：A=对照研究显示无危险，B=无证据显示对人有危险，C=危险性不能排除，D=有危险的证据，X=妊娠期禁忌
#FDA哺乳风险评级：L1=最安全，L2=安全，L3=比较安全，L4=可能有不利影响，L5=禁忌
必须注意，所有精神药物在妊娠期和哺乳期使用都可能有风险，因此，临床医师应该了解最新研究信息，在给予妊娠期或哺乳期妇女处方药物之前需要权衡风险/效益比。
主要参考文献
1. Yatham LN, Malhi GS. Bipolar disorder [M]. Oxford: Oxford University Press, 2011:50-66
2. Way CM. Safety of new antidepressants in pregnancy [J]. Pharmacotherapy. 2007, 27:546-552
3. ACOG Practice Bulletin: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation [J]. Obstetrics and Gynecology. 2008, 111:1001-1020
4. Yatham LN, Kusumakar V (Eds). Bipolar disorder (2nd ed) [M]. New York: Taylor & Francis Group, 2009: 153-220
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