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第三节 药物流行病学在药品临床评价中的应用
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细目
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要点
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药物流行病学
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（1）药物流行病学的作用
（2）药物流行病学的研究范畴
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一、药物流行病学概述
1.药物流行病学的定义 在药品临床评价中，上市药品的安全性评价主要依靠药物流行病学研究。药物流行病学是由临床药理学和流行病学等学科相互渗透形成的一门新兴的应用学科。1995年4月我国首届全国药物流行病学学术会议上，经专家讨论建议将药物流行病学定义为：药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。
2.药物流行病学的产生背景与作用 近百年来疗效显著的化学和生物合成药物的发展，使很多药品在上市后出现了药品不良反应（ADR），更严重的是药源性疾病的产生，可使成千上万的用药者罹难，这些药源性危害就是“药害”。据统计在20世纪80年代以前国外报道的世界重大药害高达17起。这些药害产生的原因多种多样，都是在药品上市后由于用药人群的多样性和复杂性造成的。不仅表现在性别、年龄、职业和不同的病理、生理和心理因素的差异，而且还和环境、经济、文化等背景因素有关。因此，必须用流行病学的方法进行探讨和研究，以了解药害发生的规律，从而减少和杜绝药害，保证用药安全。因此，药物流行病学就应运而生了。
3.药物流行病学的研究范畴 药物流行病学不仅是流行病学的一个分支学科，和临床医学、临床药学、药事管理学等医药学专业学科密不可分，同时也是社会药学的一项内容。
药物流行病学的主要内容如下：
（1）以流行病学方法科学地发现用药人群中的药品不良反应，保证用药安全。
（2）通过研究为药品临床评价提供科学依据，促进合理用药。
（3）建立用药人群的数据库，使药品上市后的监管规范和实用，提高药物警戒（PV）工作的质量，有助于减少药品不良事件（ADE）。
（4）通过对ADR因果关系的了解和判断，有助于改进医师的处方决策，提高处方质量。
二、药物流行病学的研究方法（了解即可）
1.描述性研究 描述性研究是提供与药物有关事件在人群、时间和地区的分布特征和变动趋势，通过对比提供线索，对事件发生的地区和人群进行流行病学调查，从而获得事件发生的总频率和各种不同因素影响下的事件发生频率，其特点为不设对照组，通过比较分析，提示各种可能性。包括：
（1）病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医师的病例报告，因此病例报告在发现这些可疑的ADR或DID中具有重要的作用。但是对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告在这方面的作用较小。
（2）生态研究 生态研究是在群体的水平上研究某种因素与疾病之间的关系，以群体为观察和分析的单位，通过描述不同人群中某因素的暴露状况与疾病的频率，分析该暴露因素与疾病之间的关系。可以分为生态比较研究和生态趋势研究两种类型。
生态比较研究（ecological comparison study）是观察不同人群或地区某种疾病的分布，然后根据疾病分布的差异，提出病因假设。例如，产棉区男性患不育症的频率明显高于非产棉区，提示棉花生产与不育症有关；进一步又发现棉籽油的消耗量与不育症的发生率成正比，提示棉籽中的某些成分与之有关，这也为棉酚作为杀精子药提供了线索。
生态趋势研究（ecological trend study）是连续观察不同人群中某因素平均暴露水平的改变和（或）某种疾病的发病率、死亡率变化的关系，了解其变动趋势；通过比较暴露水平变化前后疾病频率的变化情况，来判断某因素与某疾病的联系。生态趋势研究中的例子，很典型的一个是沙利度胺（反应停），从上市起至销售量达到高峰，再到从市场上撤除，其两年中的销售曲线与胎儿短肢畸形发病及其消长曲线相一致，并且两者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因。
由此可见，生态学研究只是为病因分析提供线索，因果关系的确定还必须采用分析性研究和实验性研究。
（3）ADR监测 上市后ADR监测的目的是广泛收集大人群样本中非预期的不良反应及其发生率和严重程度的报告。不仅可以补充新药上市前资料的不足，还可以提高用药的安全性。这就要求临床医师和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应认真观察和描述，弄清是否与药物使用有关；对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录和分析，对可疑或肯定的ADR及时上报，对上报的大样本的ADR资料进行汇总，并可生成药物流行病学的信号。
（4）横断面调查横断面调查是研究在特定时间与特定范围人群中药物与相关事件的关系。研究某人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态。横断面调查在药物利用（drug utilization）研究领域的应用更普遍，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查就属于此类研究。
上述四种描述性研究都属于药物流行病学研究的起点o
2.分析性研究 分析性研究方法包括病例对照研究和定群研究。
（1）病例对照研究病例对照研究（case-control study）就是将病例组和对照组用药进行比较，根据所产生的效应差异而得出客观结论的一种研究方法。该法优点是设计严密，样本不大也可得出正确结论。如对孕妇用己烯雌酚保胎导致所生女婴成年后发生阴道腺癌的病例对照研究，由于设计完善，仅用了8例孕妇及32例对照者就得出了正确结论。在建立对照组时要注意分析控制各种偏倚，并应将已知的风险因素进行匹配，病例的选择要排除已知病因者，如研究药物性肝损伤时，各种肝炎病例必须排除；对照组不应当有使用某种怀疑药物的疾病，如研究水杨酸制剂和Reye综合征的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其他风湿性疾病而入院的儿童，因为这些儿童很有可能使用阿司匹林；为了增加研究的把握度，最好增加对照人数，如采用1：4～1：2的研究。
（2）定群研究定群研究（队列研究，cohort study）是将未患所要研究疾病的人群暴露于某因素的人群作为暴露组，未暴露于某因素的人群作为非暴露组，随访观察两组人群某事件发生率的差副，判断某因素与事件的关系的一种流行病学研究方法。定群研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。如沙利度胺（反应停）与短肢畸形、左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过定群研究确证的。随着药品上市后监测的完善和大型数据库链接的实现，“计算机化”的定群会在ADR研究中发挥日益重要的作用。
定群研究是在知道结局之前确定药物暴露与非暴露组，与病例对照研究相比，其优点是减少了偏倚的发生，还可以计算出与药物相关事件的发生率。我国在国家九五攻关课题“原发性高血压社区综合防治研究（CCPACH）”中就进行了两类高血压药物的大型定群研究。
3.实验性研究 实验性研究（experimental study）一般指在医院或社区内进行的随机、双盲、对照为基础的实验研究，由于可比性强，再经过数理统计，其研究结果最可信，也最科学，是评价药物疗效的根本方法。但这一研究方法不能用于所有的DID和ADR的确证。
三、用药物流行病学的方法进行药品临床评价的实例（看看即可）
1.调节血脂药与肌溶解症发病率的药物流行病学研究 自调节血脂药他汀类和贝丁酸类广泛使用以来，不断有肌病发生的报道。为了研究两者之间的关系，美国FDA药品评价研究中心药物安全办公室的Graham等10人在美国医学会会刊（JAMA.2004）发表了对美国11个地区252460例采用血脂调节药治疗患者的定群研究。人选本队列的病例为1998年1月1日～2001年6月30日期间至少服用血脂调节药180天的患者。其中阿托伐他汀130685例，西立伐他汀12695例，氟伐他汀4706例，洛伐他汀1207例，普伐他汀35713例，辛伐他汀46799例，吉非贝齐14677例，非诺贝特5806例。调查项目包括：①是否单独治疗或联合治疗；②服药患者的年龄（包括I>65岁的百分比），性别（女性的百分比），糖尿病、肝病、肾病的百分比；③横纹肌溶解症的例数（包括单药治疗或联合治疗）。
结果表明：采用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀单药治疗发生肌溶解症的危险相似而且很低，10000人每年肌溶解症的发生率为0.44；而西立伐他汀为5.34；贝丁酸类为2.82（P=0.56）；而未用药者的肌溶解症发生率为0（P=0.56）。另外，，联合使用他汀类及贝丁酸类者危险性增加，特别是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀与一种贝丁酸类联合治疗后肌溶解症发生率增至5.98，而西立伐他汀与贝丁酸类联合治疗肌溶解症发生率增加至10.35。因此，2001年美国FDA决定将西立伐他汀撤出市场。
2.罗非昔布与心血管不良事件 环氧酶2抑制剂罗非昔布（万络）早在2000年的消化道效应大规模研究试验（VIGOR）中已经显现试验组心肌梗死的风险增加，但当时被解释为对照药萘普生具有心脏保护作用。以后对有关随机对照试验和观察性研究的数据进行综合评价，以了解在2004年9月之前是否已经具有足够的证据确立罗非昔布的心血管不良作用。其方法是：首先全面检索医学文献数据库和美国FDA的有关文件，收集罗非昔布与其他非甾体抗炎药或安慰剂治疗慢性肌肉骨骼疾病的随机对照试验及萘普生心脏（风险）作用的定群研究和病例对照研究的资料。然后以心肌梗死为主要指标，进行常规、随机的累计Meta分析。结果共检索和收集到l8项随机对照试验和l l项观察性研究。截止到2000年底，随机对照试验中（52例心肌梗死，20742例患者）罗非昔布的相对危险度为2.30（P=0.01）；2001年的试验中（64例心肌梗死，21432例患者），相对危险度为2.24（P=0.007）。几乎没有证据显示罗非昔布的相对危险度受对照组（安慰剂、其他非甾体抗炎药或萘普生；P=0.41）或试验疗程（P=0.82）的影响而出现变化。对观察性研究的数据进行综合显示，萘普生的心脏保护作用较小，证明以前对VIGOR结果的解释证据不足。结论是罗非昔布因具有心血管不良作用应立即撤出市场。
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