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中南大学湘雅二医院、中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所 赵水平 经过9年漫长的等待，IMPROVE-IT研究结果终于在2014年11月17日作为美国心脏学会（AHA）科学年会亮点重磅推出。此前，尽管胆固醇吸收抑制剂依折麦布已广泛应用于临床，但该药因降低心血管终点事件的临床证据不多而饱受争议。此外，其在临床上长期使用的安全性担忧也普遍存在。而本次公布的IMPROVE-IT研究证实，在他汀基础上加用依折麦布，通过进一步降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），能显著降低高危心血管疾病患者的心血管事件风险，改善患者预后，且长期应用安全性良好。更为重要的是，IMPROVE-IT研究达到了迄今所有他汀降脂临床试验中最低的LDL- C水平[加用依折麦布治疗组LDL-C水平降至53.7 mg/dl（1.40 mmol/L）]，为降低LDL-C策略“the lower，the better（低一些，好一些）”提供了确凿证据。 IMPROVE-IT研究重要意义：胆固醇学说再添力证 IMPROVE-IT 研究是一项由研究者发起的随机双盲、活性药物对照、国际多中心临床试验，该研究的受试者为急性冠脉综合征（ACS）患者，均在起病10天内已经接受标准规范的治疗，共计18144 例，基线LDL-C 水平＜125 mg/dl（未用降脂药物者）或＜100 mg/dl（已经接受他汀治疗者），按1︰1随机分入辛伐他汀40 mg或依折麦布10 mg+辛伐他汀40 mg组，随访复查血脂水平，如果连续2 次LDL-C＞79 mg/dl，则将辛伐他汀剂量加倍至80 mg。平均随访达6年，所观察的主要临床终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定心绞痛再次住院、冠脉血运重建术或卒中。 图 IMPROVE-IT研究终点事件分析 研究结果显示，两组患者基线LDL-C水平均为95 mg/dl。在整个随访期间，辛伐他汀治疗组加倍剂量者达27%，依折麦布+辛伐他汀组仅为6%。依折麦布联合他汀治疗较单用他汀进一步降低LDL-C水平达23%（53.7 mg/dl对69.5 mg/dl），依折麦布+辛伐他汀组心脑血管事件风险较单用辛伐他汀组显著降低6.4%（P=0.016），其中，心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡+心肌梗死+卒中联合终点事件的相对危险分别降低13%（P=0.002）、21% （P=0.008） 和10%（P=0.003）（图）。安全性数据显示，在长达6年的研究期间，两组肝脏和骨骼肌损伤以及癌症发病风险均相当，表明依折麦布联合他汀治疗安全性良好。 IMPROVE-IT 研究结果继心肾保护研究（SHARP）后再次为胆固醇吸收抑制剂依折麦布能减少心血管事件的作用给出了肯定答案；也证实其安全性无需担忧。同时，该研究重新验证出非他汀类降脂药物也具有临床效益。其次，该研究在他汀治疗后LDL-C水平显著降低（＜70 mg/dl）的患者中，加用依折麦布进一步降低LDL-C仍然使患者显著获益，这无疑让胆固醇的LDL-C假说更趋完善。 回望胆固醇学说，拓展人类疾病认知的历程 胆固醇学说发展至今已历经1个多世纪。1910年，德国化学家阿道夫·温道斯（Adolf Windaus）在尸体解剖中发现冠心病患者血管壁内沉积大量胆固醇，他推测，血液胆固醇水平的异常升高可能是动脉粥样硬化斑块形成的潜在原因。然而，这一发现当时并没有被认可，多数医生认为动脉粥样硬化是一种伴随衰老的退化性疾病；除高龄外，“蛋白质毒性”假说也广为流行，即机体若从食物中摄取的蛋白质含量过高，将损害机体健康，使机体衰老。3年后，俄国病理学家阿尼茨科夫（Anitschkow）采用高胆固醇饮食喂养家兔诱发了动脉粥样硬化，验证并丰富了温道斯的发现，他分析指出，动脉粥样斑块的发生、发展取决于血液中胆固醇升高的程度及升高持续的时间，大幅降低血胆固醇水平可以逆转斑块。不过，Anitschkow的开创性研究成果也并未被当时的主流观念接受。 直到20世纪40~60年代，事情才开始有了转机。1949 年，美国加州大学戈夫曼（Gofman）等用超速离心技术，从血清中分离出数种脂蛋白，并指出，这些运载胆固醇的脂蛋白是动脉粥样硬化发病的重要因素；1954 年马利诺夫（Malinow） 和威斯勒（Wissler）不约而同地采用不同方法建立了其他动物的高胆固醇动脉粥样硬化模型，证实高胆固醇饮食可促发动脉粥样硬化。更多研究者开始关注胆固醇。20世纪70年代，诺贝尔奖获得者格尔斯汀（Goldstein）和布朗（Brown）通过研究家族性高胆固醇血症（FH）发现了低密度脂蛋白（LDL）受体通路，他们推测，FH患者黄色瘤和粥样斑块中的胆固醇并非直接来源于天然状态LDL，而是经过了某些修饰。1981年，挪威科学家亨里克森（Henriksen）发现，与血管内皮细胞共同孵育的LDL发生显著变化，称为内皮细胞修饰的LDL。美国科学家赫斯勒（Hessler）揭示，这种内皮细胞修饰型LDL源于自由基的氧化修饰。此后，斯坦伯格（Steinberg）在自己及前人研究成果的基础上，提出了著名的LDL氧化修饰假说。 20世纪80年代，对胆固醇的研究促成了他汀类药物的发现，他汀通过抑制肝脏胆固醇的生物合成而显著降低血胆固醇水平，不但能够显著降低冠心病死亡率，还能够明确降低总死亡率。20年来的一系列他汀临床试验的发表，以无可辩驳的事实使胆固醇怀疑论者改变了观念，胆固醇学说逐渐深入人心。大量证据显示，脂质异常尤其是循环中LDL颗粒浓度升高是动脉粥样硬化发生的最主要原因。 血脂研究的丰碑：流行病及临床证据 胆固醇升高引发动脉粥样硬化的循证之路，首先收获的是大量的流行病学研究证据。其中的代表性研究为美国哈佛大学研究者进行的弗雷明汉研究和世界卫生组织（WHO）组织的七国研究。弗雷明汉研究通过对美国弗雷明汉镇3代人、连续56年的调查证实，胆固醇水平升高与冠心病显著线性相关。1958 年，在美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫进行的七国研究共纳入12763 名40~59岁中年男性，为期10年的随访证实，人群中心血管病（主要为冠心病）死亡率随胆固醇水平升高而升高。 对于降低胆固醇防治冠心病获益的证据，最具里程碑意义的则是5项他汀类药物大规模临床试验：4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS，长期治疗表明，应用他汀类药物通过明显降低患者血浆总胆固醇和LDL-C水平，使患者冠心病死亡率和致残率显著降低。 需要指出的是，所有降脂试验所观察到的临床益处均直接与胆固醇降低密切相关，与而所采取的具体措施无关。挪威奥斯陆研究证实，单纯饮食控制可减少冠心病事件47%。除药物外，外科手术如部分回肠旁路手术也做出了卓越的贡献。2009年的荟萃分析表明，每降低1.0 mmol/L 的LDL-C，主要血管事件风险降低20%，主要冠脉事件风险降低23%。大量流行病学及临床研究证据提示，血脂干预中，降低胆固醇是硬道理。 基于胆固醇理论，他汀+依折麦布联合治疗策略获充分证据 依折麦布的出现也有赖于胆固醇理论的指导。他汀是胆固醇合成抑制剂，而依折麦布则是胆固醇吸收抑制剂，其可作用于小肠壁刷状缘特殊转运蛋白，抑制饮食和胆道来源的胆固醇吸收，阻止胆固醇进入肝脏。他汀+依折麦布能双重抑制胆固醇的合成和吸收，研究显示，其降低LDL-C 的效果约相当于他汀单药8倍剂量的疗效[Circulation 2003 ,107(19):2409-15]。 尽管依折麦布拥有理论基础和显著降低LDL-C的疗效，但却一直苦于缺少心血管事件终点获益的证据。而在冠心病患者已从他汀降脂治疗获益的基础上，IMPROVE-IT 研究到底能否进一步获得阳性结果也备受猜疑。IMPROVE-IT研究结果的公布最终令研究者深受鼓舞，他汀+依折麦布联合治疗策略也拥有了充分证据。 近期，国内外指南推崇的降低胆固醇减少动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）理念愈发深入人心，IMPROVE-IT研究的治疗方案和结果进一步延续和证实了这一理念，并且提供了一种安全强效的他汀联合依折麦布治疗策略，使患者也无需担忧将LDL-C 降得更低的风险。这一研究成果将有望改变未来的指南和临床实践。 小结：胆固醇理论形成和发展已有100余年，降低LDL-C使ASCVD 患者获益的理念深入人心。IMPROVE-IT研究结果不仅为他汀联合依折麦布治疗策略的获益提供了坚实佐证，也为“他汀时代”提供了另一种强效且安全的降脂方案选择，并且进一步证实了胆固醇理论：LDL-C 低一些，好一些。 来源：中国医学论坛报 点击“阅读原文”，报名“最温暖医生”！ |
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