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一、背景资料 胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，每年我国新发现30余万胃癌患者，胃癌每年死亡率为25.21/10万人口，占世界胃癌发病人数的42%，是威胁我国人民健康的重要疾病。在我国90%患者就诊时已属中晚期，常见转移方式有局部侵犯、淋巴结、血道转移、种植性转移，其中腹膜种植性转移是其主要的转移方式之一，即使行临床手术切除，也约有50%的患者复发腹膜播散转移而死亡。一项来自意大利的研究表明441例病人胃癌根治术后有96例（45%）病人局部复发，77例（36%）病人出现腹膜种植转移，57例（27%）病人肝转移， 20例（9%）病人出现远处转移。一项来自日本的1297例病人的研究认为，胃癌术后腹腔种植转移是胃癌术后复发的常见形式，是导致胃癌术后死亡的重要原因。Yonemura Y总结分析14000例胃癌病例，发现50.4%的病人出现腹膜种植转移。近年的研究认为，胃癌腹膜播散转移是一个多阶段、序贯的复杂过程，造成胃癌术后腹膜复发的主要机制可归属于所谓的“种子-土壤”学说。 有研究指出，切除原发病灶、清除胃周淋巴结、杀灭腹腔内脱落癌细胞三者中任何之一处理不完善，均会导致胃癌治疗的失败。游离癌细胞是胃癌腹膜转移复发的前提，是胃癌独立的预后不良因素之一，也是腹腔内温热灌注化疗( IPHC ) 的治疗依据。20世纪70 年代以来，日本学者开始运用涂片在胃癌腹腔灌洗液中查找到游离癌细胞(ECC)。现在大多数学者认为在腹腔冲洗液中找到ECC是诊断胃癌腹膜转移的金标准。1998年日本胃癌学会已将胃癌腹腔脱落细胞列入胃癌分期的一项重要诊断指标。 一、 腹腔热灌注化疗（introperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy, IHPC） 1、IHPC的来历及抗肿瘤机制 1980年，Spratt等根据肿瘤组织与正常组织细胞对温度不同的耐受性和热化疗协同效应，结合腹腔解剖学特点设计了一种新的化学治疗技术——IHPC。IHPC运用癌细胞和正常组织对温度耐受的特殊性差异，将化疗药物与温热灌注液混合加热到一定的温度，灌注到恶性肿瘤患者的腹腔中，其抗肿瘤的主要机制是高温对肿瘤的直接杀伤效应、高温与化疗药物抗肿瘤的协同作用以及机械冲洗作用。IHPC既可通过大容量腹腔持续灌注机械性冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶，又可使温热方法与化疗药物相结合共同杀灭腹腔内残留癌细胞。大容量的含化疗药物的温热液体能够使腹腔的微小癌转移灶更充分地与化疗药接触，灌注过程中化疗液对腹腔的游离癌细胞起到机械的清除作用，化疗药物灌入腹腔后，可在腹腔内形成较高、恒定、持久的药物浓度，使腹腔热灌注化疗较单纯腹腔化疗治疗在临床应用中具有明显的优势。 IHPC的疗效已被越来越多的医疗机构认可，其在预防和治疗恶性肿瘤腹膜种植转移及其并发的恶性腹水等方面得到了广泛的应用。作为一种恶性肿瘤的辅助治疗手段，IHPC能有效地杀灭腹腔内游离肿瘤细胞和微小癌转移灶，预防和治疗腹腔恶性肿瘤腹膜种植转移及其并发的恶性腹水，具有毒副作用小、经济、安全、有效、患者依从性较好、操作简单等优点，是一种值得广泛开展和推广的恶性肿瘤辅助治疗方法。 （2）IHPC的技术方法变迁 IHPC首次运用至今，国内外学者为提高IHPC临床应用的疗效和安全性，对IHPC的技术方法进行了不断地探索，IHPC技术方法经历了近三十年的发展演变过程，IHPC相关的治疗设备也不断出现并改进。根据应用的技术方法不同，IHPC技术分为以下几种。 1）腹腔灌注液内生场持续加热灌注法：即腹腔穿刺留置灌注管或术中腹腔内留置灌注管，患者仰卧于内生场热疗机治疗床上，选定腹腔区域，腹腔上下左右四个象限部位均放置电极板，电极板与皮肤间加用冰袋。开始内生场升温后，将含有化疗药物的温热生理盐水灌入腹腔，治疗结束后灌注液放出或让其自然流出。该方法可维持腹腔内温度的基本稳定，解决了腹腔内高温只能短时间维持的问题，但腹腔内的实际温度是多少不能精确测量，只能是大致估计不高于治疗温度，腹腔内温度分布不均匀，而且电极加热部位温度过高，需要在电极加热部位放置冰袋，在治疗过程中需要患者不断变换体位，这就会使放置的冰袋位置移动，皮肤热损伤不可避免，且每次治疗耗时5 h以上，不便于临床推广应用。 卢宜民等用NRL-002型内生场肿瘤热疗仪治疗已发生腹膜种植转移的晚期恶性肿瘤，IHPC治疗组32例采用内生场加热法进行IHPC，对照组32例采用单纯腹腔内化疗。治疗组经常规腹腔穿刺放置灌注管，腹腔灌入含有化疗药物顺铂60-80mg/m2、丝裂霉素8-10mg/m2的生理盐水1500-2000ml，患者仰卧于内生场治疗仪上，选定腹腔区域，通过NRL-002型内生场肿瘤热疗仪加热，维持腹腔温度在40-42℃治疗60min以上，每2周1次，4次为1个疗程。治疗组有效率（CR＋PR）为84.38％，对照组有效率为56.25％，两组疗效比较，治疗组优于对照组，差异有统计学意义，该学者认为内生场热疗系统持续加热法可以控制和保持腹腔内灌注液的治疗温度恒定，是一种安全有效的治疗方法。祁超等对80例腹腔恶性肿瘤患者进行IHPC，也采用内生场持续加热法，腹腔内灌注2000ml约45℃的生理盐水，同时辅以顺铂为主的化疗。结果：6个月、12个月的生存率分别为66.8％、32.7％，影响患者12个月生存率的指标是治疗次数，直肠温度也与生存率呈正相关，该学者认为该方法可以使化疗药物增效，且内生场法能照顾到更广泛的范围。 3）恒温水浴箱或微波持续升温灌注法：即剖腹探查术后在腹腔上、下、左、右四个象限部位均放置灌注及引流管，采用恒温水浴箱或微波持续加温灌注液到一定的治疗温度，用动力泵将灌注液灌注到患者腹腔中，灌注液自然引流出体外进行非循环灌注或流到专用灌注袋内进行循环灌注。该方法简便，价格便宜，目前国内外IHPC的基础及临床应用研究多采用该方法进行。这种方法改进了灌注液加热的方式，且通过持续或者间断的循环，用持续升温的方式有效控制灌注液的温度，弥补了单纯加热或内生场加热的不足，腹腔灌注液处于流动状态，便于化疗药物与肿瘤腹膜种植转移灶充分接触。该方法可在术中用腹腔撑开器撑开腹腔进行敞开灌注，也可在术后早期进行。但恒温水浴箱或微波持续升温灌注法灌注液温度不稳定，受灌注速度影响较大，灌注缓慢不能补充机体的热量散失，灌注过快温度又达不到设定的高度，可控性较差，且灌注液易于积聚在腹腔内陷凹的部位，化疗药物不能与残存的游离癌细胞和亚临床病灶充分接触，也达不到最好的临床治疗效果。根据灌注液是否循环应用，该方法可分为持续加温非循环灌注法和持续加温循环方法两种。前者灌注液需要不断地补充，多余灌注液直接引流出体外，不再应用；而后者灌注液引流到专用的灌注袋内，进行持续循环灌注。 应敏刚等应用电热恒温水浴器对304例各期胃癌患者行术后早期IHPC，对照组544例，胃癌术后用恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温45℃的生理盐水3000ml＋顺铂80 mg/m2＋丝裂霉素20 mg/m2，灌注速度1000ml/h，维持3h，灌注化疗期间用数字温度指示仪监控灌注液温度，控制水温在43～45℃。灌注开始1h后开放左上腹引流管及盆腔引流管，引出灌注液至体外，该学者认为腹腔内灌注液的温度能达到治疗效果，临床疗效很好。Fujimura等对58例胃癌术后患者进行对照研究，IHPC组22例：手术后用腹腔撑开器撑开腹腔，将顺铂300mg和丝裂霉素30mg加入到10L的生理盐水中，均匀混合，加热到41～42℃后灌入到患者的腹腔内进行循环灌注，用微波持续升温保持灌注液的温度稳定，治疗时间为60min；常温灌注组18例将相同液体加热到37～38℃行常温灌注；单纯手术组18例仅行手术治疗。该技术方法属于持续升温持续循环方法，但循环灌注速度未提及，且敞开的腹腔容易使灌注液降温，控温精度不高，灌注方法不完善。Gusani等应用HT-1000型腹腔热灌注化疗仪进行IHPC，其方法是将含有丝裂霉素30mg的灌注液3000ml灌入腹腔内进行循环灌注，用微波持续升温保持灌注液的温度稳定，以800ml/min的灌注速度治疗60min，之后再加入10mg丝裂霉素灌注40min，多数患者腹腔内治疗温度可达到42℃，既保证了治疗温度又能有效灌洗除去体腔内游离的癌细胞。这是国外文献检索到的惟一的一台IHPC设备，但资料中没有对该设备的测温方法和控温精度进行详细说明。 4）高精度持续循环热灌注治疗法（我院的治疗办法）：该方法需要采用专用的高精度控温的腹腔热灌注化疗设备进行，是对恒温水浴箱或微波持续升温灌注法的有效改进。该法的IHPC设备一般采用内外两条循环管路，内循环管路为含有化疗药物的灌注液在腹腔与灌注袋之间循环流动，外循环管路液体为密闭的循环系统，应用加热器补充内循环管路的热量损失，二者通过热交换器进行热能传递，电脑自动控制，可保持腹腔内温度恒定于设定的治疗温度，操作便利，临床应用安全可靠，是进行IHPC治疗的最理想的技术方法。Sayag-Beaujard等应用IHPC对42 例胃癌起源的腹膜癌进行了前瞻性、非随机对照研究。每例患者进行IHPC3～4次，术中放置引流管将3000ml液体灌入腹腔，化疗药物选择丝裂霉素，剂量为10mg/L，共30mg，关腹后进行体外热交换器循环灌注，流入温度46～49℃，持续90min。该试验过程中采用了热交换器作为IHPC恒温灌注的保证，较温水直接灌注法有较好的改进，同时又能保证腹腔内循环灌注，获得了较好的临床疗效，但对控温精度和测温精度未明确说明。Varban等对142例结直肠癌患者进行早期术后IHPC，其方法是采用关腹闭合式腹腔内热灌注治疗，灌注液体量>3000ml，化疗药物选择丝裂霉素，剂量为10mg/L，共30mg，灌注速度600-1000ml/min，用热交换器控制灌注液温度，保持进水口42.5℃左右，出水口40.5℃左右，该设备控温精度在±1℃，已将测温精度控制在非常精确的范围内。Ba等应用自主研发的BR-TRG-Ｉ型体腔热灌注治疗系统进行腹腔镜辅助持续循环IHPC治疗恶性腹水，设备自动化控制与调节，测温精度达±0.1℃，控温精度达±0.2℃，灌注流量控制精度达±5％，治疗温度（43±0.2）℃，灌注90min，灌注药物根据原发病的不同选择氟尿嘧啶加奥沙利铂或卡铂，结果19例患者腹水全部消失，2 例部分缓解，有效率为100％，临床疗效满意。近年来，随着腔镜外科的发展，IHPC又被引入到微创外科领域，在腹腔镜辅助腹腔恶性肿瘤切除或腹腔探查的基础上进行腹腔镜辅助IHPC，可充分应用微创外科的优势，避免不必要的手术切口带来的创伤，有着很好的临床应用前景。 3、IHPC的临床应用现状 IHPC抗肿瘤的主要机制是高温对肿瘤的直接杀伤效应、高温与化疗药物抗肿瘤的协同作用以及机械冲洗作用，所以腹腔内有效的治疗温度是获得满意临床疗效的关键。腹腔内灌注液的温度及持续时间、灌注液中化疗药物的选择及其浓度是影响IHPC临床疗效及安全性的关键因素，灌注液的灌注速度也是影响腹腔内保持精确恒温的重要因素，因而，高精度控温及高精度控制灌注速度是IHPC的技术关键。IHPC过程中如腹腔内灌注液的温度过高将对小肠产生热损伤，导致黏连性肠梗阻、肠坏死、腹腔脓肿甚至死亡等严重并发症，如腹腔内灌注液的温度过低则达不到有效治疗温度，影响临床治疗效果。针对国内外临床应用的IHPC设备存在的控温精度不高、安全系数较低等缺陷，国内学者研制出了高精度IHPC设备，该设备可高精度控温和测温、高精度可调节控制流量、自动化程度高、稳定持续循环，且能多次治疗，其技术方法安全程度较高，值得临床推广应用。 临床研究表明：大多数化疗药物和高温的抗癌协同作用在39℃开始出现并随着温度的升高逐渐增强，温度越高，化疗药物和高温的抗癌协同作用越强，但43℃以上的高温将对机体产生热损伤，温度越高，热损伤作用越严重，IHPC治疗后并发症的发生率越高，而不高于43℃的IHPC对术后并发症的发生率无明显影响。目前临床报道的IHPC的治疗温度多为39～45℃，甚至有采用48℃作为治疗温度进行IHPC的文献报道。Aarts等研究报道，腹腔热灌注采用44℃的治疗温度对大鼠进行IHPC持续处理60min，结果发现治疗后大鼠的小肠均广泛坏死，该学者以42～45℃的灌注液温度治疗腹膜种植转移癌60min，结果4例IHPC治疗后7d左右死亡，剖腹探查发现小肠完全坏死，考虑为热损伤所致，说明灌注温度直接影响到治疗的安全性。除治疗温度外，每次IHPC的治疗时间及治疗次数是影响IHPC临床疗效的重要技术参数。目前，国内外学者对IHPC的持续时间、治疗次数缺乏统一认识，大多数文献报道的治疗时间为60～90min或更长。灌注液的选择多用蒸馏水、生理盐水、林格氏液，近年来，奥沙利铂或卡铂作为化疗药物用于腹腔热灌注化疗临床逐渐增多，临床疗效较为肯定，但灌注溶液需改用5％葡萄糖，术中可引起血糖显著升高，需要每隔15～30min检测一次血糖变化并作出相应的处理，术后也应检测患者电解质的改变。根据疾病种类、治疗目的及管道通畅程度的不同，治疗3～5次不等。一般来说，根治性切除术后的预防性治疗次数可相对少一些，可酌情治疗1～3次；而姑息性切除术、减瘤术后、恶性腹水的治疗应适当增加治疗次数，可进行3～5次。 4、IHPC的发展趋势 虽然IHPC在预防和治疗腹腔恶性肿瘤腹膜种植转移及其引起的恶性腹水方面具有较为满意的临床疗效，并被越来越多的医疗机构认可和推广应用，但目前国内多数单位临床应用的IHPC设备存在控温精度差、安全系数较低等缺陷，一些单位采用简陋的设备进行腹腔热灌注治疗，根据临床经验设定治疗温度、治疗时间及治疗次数，参照静脉化疗的药物用量及药代动力学规律选用化疗药物，达不到IHPC的最佳治疗效果，并发症的发生时有报道，使IHPC在我国开展很不规范，限制了IHPC的临床推广应用。尽管国内外关于持续循环IHPC的研究报道很多，但IHPC技术方法存在很大差异，临床技术方法更缺乏统一的标准，没有发挥IHPC的最大治疗效果。有关IHPC临床应用的研究多为方法介绍或临床疗效分析，均没有应用循证医学的方法进行科研设计，缺乏“多中心、大样本、随机对照、前瞻性”的循证医学研究，缺乏IHPC临床应用的规范化技术标准，科研论证的强度较低，研究结果可信度不高。 总之，IHPC作为一种新兴的治疗方法越来越受到广泛的重视，经过不断的改良和发展之后，IHPC设备的各项技术参数也不断提高。为推动IHPC技术的健康发展，促进IHPC技术的临床推广应用，采用高精度控温的IHPC设备，开展“多中心、大样本、随机对照、前瞻性”的循证医学研究，制订IHPC临床应用的规范化技术标准很有必要。 |
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