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2018年9月9日~11日，第十一届腹膜表面肿瘤国际会议（11th International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy）及腹膜表面肿瘤国际协作组联盟（Peritoneal Surface Oncology Group International， PSOGI）双年会在法国巴黎召开（以下简称国际腹膜癌大会），近900名来自世界各地的专家代表参加了本届国际盛会。笔者作为PSOGI执行委员会常委、第十二届国际腹膜癌大会的承办者，带领学科骨干参加了此次盛会，现就会议焦点问题综述如下。  第十一届国际腹膜癌大会盛况：千人会场，座无虚席。  焦点1 Prodige 7临床研究的争议与共识 结直肠癌腹膜转移癌治疗的一个巨大争议问题，是如何分析和解读法国为期十年的Prodige7研究。  Prodige 7临床研究流程图 Prodige 7研究纳入265例结直肠癌腹膜转移患者，133例患者接受了CRS+HIPEC治疗，HIPEC方案包括开放性和闭合性两种，同时静脉给予亚叶酸20 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2。开放式HIPEC采用奥沙利铂460 mg/m2灌注30分钟，闭合式HIPEC采用360 mg/m2灌注30分钟。132例患者仅接受CRS而未接受HIPEC。中位随访64个月后，CRS+HIPEC组中位总生存期为41.7个月，中位无复发生存期为13.1个月；而单纯CRS组中位总生存期为41.2个月，中位无复发生存期为11.1个月，两组总生存期、无复发生存期均无统计学差异。CRS+HIPEC组60天内不良事件发生率为24.1%，显著高于单纯CRS组的13.5%；两组围手术期死亡率无显著差异。亚组分析显示11≤PCI＜15的患者，中位OS分别为CRS+HIPEC组41.6个月，单纯CRS组32.7个月，两组有统计学差异（P=0.0209）。Prodige 7研究发现，奥沙利铂HIPEC方案不能改善结直肠癌腹膜转移患者的OS和RFS，反而会增加术后并发症。 自从今年六月美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年会发布了Prodige7临床研究结果后，世界各地的肿瘤专家对此反应强烈，解读亦众说纷纭。本届大会上，Prodige7临床试验的首席研究者（Principal Investigator， PI）再次详细汇报了该研究，PSOGI特别组织专家对此进行深入分析，激烈辩论，争议点主要包括以下几个方面。  2018PSOGI专家组对Prodige 7临床研究进行了热烈讨论、积极思考并深刻反省。 第一，参加单位多，时间跨度大，难以保证研究质量的均质化。本研究历时10年，共有来自法国的19个中心参加，至少有7个中心入组病例不足10例。第二，本研究采用的HIPEC方案是法国高剂量奥沙利铂（460 mg/m2或360 mg/m2）短时间（30分钟）灌注方案。众所周知，奥沙利铂方案导致更多的出血，而输血对腹膜转移患者生存和复发有明确不利影响！部分学者指出，采用丝裂霉素C方案可能对于低PCI患者更有效，建议进一步开展III期临床试验验证。第三，本研究中单纯CRS组有16例后来接受了HIPEC，占本组病例数12.1%（16/132），属于严重方案违背，必将会使最终结果产生重大偏倚，即扩大单纯CRS组的疗效，而稀释CRS+HIPEC组的疗效。第四，两组患者基线数据不均衡。CRS+HIPEC组中位PCI为10，PCI>15的比例更高。法国人群研究数据表明，PCI评分每增加1分，5年生存率将下降5个百分点，因此PCI分布不均衡严重影响生存分析准确性。第五，纳入标准问题不严谨。腹腔局部复发、淋巴结复发不等同于腹膜转移，本研究未予区分。第六，本研究所取得的OS，优于Verwaal研究及任何美国临床试验结果。考虑本研究纳入患者包含少量无腹膜转移患者且均接受了6个月系统化疗，是否纳入患者疾病负荷较轻导致了OS显著延长暂无法明确。第七，本研究仅纳入接受了6周期系统化疗患者，这种高度选择可能使部分可从HIPEC获益的患者无法入组，因此该组患者并不能代表所有结直肠癌腹膜转移患者，不足以证明HIPEC对结直肠癌腹膜转移无效。 基于上述分析，各国专家明确表示，该研究结果不能全面否定CRS+HIPEC对结直肠癌腹膜癌的治疗作用，也不会影响结直肠癌腹膜转移临床实践中继续采用CRS+HIPEC综合治疗策略。PSOGI专家组一致认为，不能根据一项临床试验结果简单评判CRS+HIPEC在结直肠癌腹膜转移中的地位，必须设计和实施更加严谨的临床试验，回答该研究所遗留的问题。 值得特别注意的是，Prodige 7研究通过完全CRS使结直肠癌腹膜转移患者获得迄今为止的最大生存受益（中位OS 41.7个月），再次证明了“以手术为主的整合治疗”这一肿瘤治疗学宗旨。按腹膜表面肿瘤手术原则实现完全肿瘤细胞减灭，并在此基础上谨慎整合系统化疗、腹腔热灌注化疗及靶向治疗的协同作用，是结直肠癌腹膜转移治疗的正确之路。 焦点二 OVHIPEC临床研究的争议与共识 近30年来全球卵巢癌生存率趋于稳定，年龄标化5年生存率停滞在30-50%，亟需发展新的治疗策略，进一步改善卵巢癌患者长期生存率。近年来，CRS+HIPEC治疗晚期/复发卵巢癌取得了较好的临床疗效。目前，多数研究均为非随机研究，纳入患者异质性大，干预措施变异大，并发症发生率差异大（11%~78%不等），尽管多数研究均表明可延长生存期，但证据质量级别不高，一直争议不断。2014年，希腊Spiliotis教授报道了第一项CRS+HIPEC治疗复发性卵巢癌的III期随机对照研究，证实CRS+HIPEC可延长复发性卵巢癌生存期。 2018年初，荷兰研究组的OVHIPEC研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med），引起肿瘤学界轰动。本届PSOGI大会上，OVHIPEC研究主持人、荷兰vanDriel教授详细报告了OVHIPEC研究过程及结果，并一一回应各方质疑。 OVHIPEC研究纳入245例初治III期（FIGO分期）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，其中122例接受CRS+HIPEC治疗，123例接受单纯CRS治疗，所有患者术前、术后各接受3周期紫杉醇联合卡铂系统化疗。中位随访4.7年后，209例患者发生复发或死亡。CRS+HIPEC组中位RFS为14.2个月，中位OS为45.7个月，显著优于单纯CRS组的10.7个月（P=0.003）和33.9个月（P=0.02）。CRS+HIPEC组5年生存率较单纯CRS组提高10%。两组3~4级不良事件发生率无显著差异（P=0.76）。  OVHIPEC研究流程图 与会专家就OVHIPEC研究广泛讨论，争议点主要包括以下几个方面。 第一，纳入患者基线数据不均衡：单纯CRS包含15例非高级别浆液性癌，而CRS+HIPEC组包含9例此类患者，另有专家指出应评估两组患者BRCA状态；第二，手术质量偏倚：CRS+HIPEC组患者手术时长延长146分钟，住院时间延长2天，预防性造口率增加29%。考虑本研究在手术时随机化，而非CRS完成后再随机，因此，上述差异可能是随机化时机选择不当而产生的主观偏倚；第三，单纯CRS组中位PFS仅11个月，中位OS仅33.9个月，均低于本研究设计假说，比既往同类研究数据差一倍，可能是因为本研究中有部分IV期患者，而该研究却未明确说明如何排除IV期患者；第四，CRS+HIPEC组对比单纯CRS组，PFS只延长了3.5个月，OS却延长了11.8个月，这种差异难以解释，研究者应详细阐述患者复发后所接受的治疗。 CRS+HIPEC在上皮性卵巢癌中的作用仍有待进一步阐明，目前仅有的两项随机对照研究分别针对初治和复发卵巢癌，尽管争议不绝，亦未获得妇科肿瘤学界的广泛认可，但这些研究已经确立了CRS+HIPEC在上皮性卵巢癌中的治疗地位！必须设计和实施更加严谨的临床试验以明确争议，形成共识。目前vanDriel教授已启动OVHIPEC2 III期随机对照临床研究，拟研究初始CRS联合或不联合HIPEC对初治卵巢癌的治疗作用，希望能通过该研究回应上述争议问题。 焦点三 开放式HIPEC对比闭合式HIPEC 关于开放式HIPEC和闭合式HIPEC的优缺点之争由来已久，争辩双方各执己见，各有依据，但多限于合理推论，很少有直观证据。本届会议上，意大利Lotti M汇报的研究结果，令人耳目一新，发人深省。 该研究标题为：早期腹腔粘连：我们仍然能认为它不影响闭合式腹腔热灌注化疗吗（Early intra-abdominal adhesions: can we still pretend they won’t spoil our closed-abdominal HIPEC?）？这项探索性研究共纳入28例患者，完成CRS后关闭腹腔行HIPEC治疗，为直观了解热灌注化疗液体在腹腔内分布，研究者在灌注液中加入亚甲蓝染料，若腹腔均匀蓝染，则说明灌注液均匀分布，否则为不均匀分布。在为期90分钟的闭合式腹腔热灌注化疗中，研究者每15-20分钟用腹腔镜观察一次。结果发现，第一次腹腔镜探查时就有18例（64.0%）出现腹腔内粘连，14例（50.0%）表现为肠管和腹壁之间粘连，9例（32.1%）粘连程度累及两个以上腹腔区域，6例（21.4%）出现肠袢粘连形成闭合死腔。按摩腹部或转换体位均不能松解或分离这些粘连，只能靠腹腔镜分离钳才能分开这些粘连。在第一次腹腔镜分离粘连后，第二次腹腔镜探查时又发现7例（25.5%）粘连。自此以后的各次探查中均未发现粘连。 在以往进行的染色研究中也发现：第一、闭合式HIPEC染色分布差异较大，强染色区域包括膈肌、膀胱、道格拉斯窝；弱染色区域包括胆囊、肝脏、胃前壁、结肠；染色不均匀区域包括小肠，部分节段染色，部分节段无染色；无染色区域包括胃后壁、肾前腹膜、腹中线壁层腹膜。第二、开放式HIPEC染色分布差异较小，强染色区域包括膈肌、壁层腹膜、胆囊、膀胱、道格拉斯窝、结肠；明显染色区域包括小肠、肝脏、胃。 研究者在讨论中指出，至少有一半以上的患者，在完成肿瘤细胞减灭术关闭腹腔后，早期即可以形成腹腔内多区域粘连，而这种粘连用现有的间接方法如按摩腹部或转变体位等，均不能有效松解分离，必须用直接方法分离，才能保证热灌注化疗中药物和热量的均匀分布，最大程度发挥热疗和化疗的协同作用。CRS术后进行单纯闭合式HIPEC，不足以达到最佳治疗效果，我们应当高度关注这些技术细节。 21世纪，临床医学进入循证医学时代，临床研究尤其是设计严谨的随机对照研究是推动现代医学发展的动力之一。临床经验固然重要，但其科学性不足，适用范围有限，传播途径单一，无法大面积推广。临床试验同临床经验一样，都是从临床实践中来，到临床实践中去；不同的是临床试验通过现代医学研究方法，去伪存真，得出相对准确的结论，其科学性更强，准确度更高，更具说服力，更方便推广。纵观国内临床文章发表情况，仍局限于临床经验介绍等低级别循证医学证据报道。目前，我国临床试验开展仍处在初级阶段，究其原因，客观困难固然存在，但核心问题是对临床试验和循证医学的认识不够，缺乏发现并提炼临床科学问题的意识和能力。方法学设计和实践能力容易掌握，而思想建设却不是一朝一夕之功，需要医护人员积极解放思想，主动学习，亦需要整个医学界的健康引导和政策支持。 临床试验结果的可靠性与其设计方案和实施过程紧密相关。通过Prodige 7和OVHIPEC临床研究对比可发现，前者在纳排标准、患者入组、方案实施等方面存在诸多漏洞和严重瑕疵，其研究结果引起了广泛质疑；而后者研究目的明确、设计严谨、实施严格，其结果得到了较高程度的认可。因此，临床试验的设计是决定证据质量的根本，切忌设计方案未充分完善前盲目启动，试验开始后匆忙更改。临床试验设计在遵循基本原则基础上，应充分征求所属领域专家意见，包括统计学家及相关学科专家意见，力求研究目标有限化、纳入人群均质化、参与中心合理化，尽力消减可能产生偏倚的因素。临床试验实施过程中，应制定并落实质量控制策略，严格执行试验计划，详细记录试验过程中产生的数据。 临床试验的严谨设计和严格实施给临床医师提出了更高的要求。临床医师必须具备临床科研思维，高度重视临床实践过程的完整性和细节的准确性，有准确描述和精准记录的能力，有初步分析和归纳总结的能力。患者是临床实践活动的一个组成要素，由于医生与患者之间医学信息不对称，医生必须高度重视知识传播，肩负起医学科普知识的传播职责。因此，以临床研究为依托，培养一支高素质的“学术型医师”团队至关重要。 作者 | 李雁 姬忠贺 刘刚 李鑫宝（首都医科大学附属北京世纪坛医院） |
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