谭宁：心肌缺血再灌注……

风行PUK 2015-01-25

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谭宁：心肌缺血再灌注……

2015-01-06 云腾慧杰·365医学网

作者:谭宁(广东省人民医院) 郭伟(广东省人民医院)

冠心病是中国人群死亡和致残的主要原因之一。溶栓或血管重建的早期心肌再灌注治疗被认为是急性ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）最有效的治疗手段，但接受该治疗的患者住院期间死亡率仍高达6-14％1。探寻改善再灌注STEMI患者预后的新疗法成为临床工作者的迫切任务。早期溶栓或血管重建虽然可挽救受损心肌，但同时也能导致再灌注损伤，即心肌缺血再灌注损伤（reperfusion injury，RI）。如何有效阻止STEMI患者的心肌RI将成为心脏保护的一个重要靶点。

心肌再灌注损伤有以下四种类型：（1）再灌注性心律失常（包括室性逸博、室速和室颤等）；（2）心肌顿抑（即心肌再灌注时出现可逆性收缩功能障碍）；（3）微血管阻塞和心肌内出血；（4）致死性心肌再灌注损伤和心肌细胞死亡。目前认为心肌RI的病理生理机制包括线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）开放、钙超载、氧化应激、NO、炎症反应、细胞内PH值改变和心肌细胞过度挛缩等。

多年来，对人类是否存在致死性心肌再灌注损伤一直有争议。Staat等在2005年率先报道STEMI患者再灌注后行缺血后适应（支架释放后，球囊30秒充气/放气4次）可减少36％的心肌梗死（myocardial infarction，MI）面积2，这为人类存在心肌RI提供了有力证据。阻止再灌注STEMI患者的心肌RI将成为心脏保护的有力靶点，但它能否减少主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）还有待进一步阐明。

我们对心肌RI机制有了进一步的理解并进行大量的临床转化，但这些机制在临床上仍不适用。究其原因，心脏保护从实验动物研究到临床转化主要涉及以下三个问题：（1）实验动物模型。MI动物模型并不能完全代表典型的MI患者，如患者年龄、并发症、合并用药和MI病理生理学等3；（2）心脏保护策略。仅仅靶向心肌RI的单一分子是很多临床转化失败的原因，同时针对心肌RI的多种病理生理过程的联合治疗可能会更有效；（3）临床试验设计。STEMI患者的特征，包括大的冠状动脉完全闭塞（TIMI＜1级/AAR面积＞30％）和供应危险区域（area at risk，AAR）的侧支循环很少等，最可能影响靶向心肌RI治疗手段的疗效。此外，梗死相关动脉之前存在的冠脉病变可能影响心脏保护。我们将在下文中介绍再灌注STEMI患者中阻止心肌RI的潜在治疗方法。

1 阻止心肌再灌注损伤的机械治疗方法

1.1 缺血后适应

Zhao等在2003年首先在犬的心脏进行缺血后适应（3次30秒LAD闭塞/复流的循环），此疗法可阻止心肌RI和减少44％MI面积4。我们的研究发现心肌线粒体能量代谢改善、细胞凋亡减少和活性氧产生减少可能是缺血后适应的心脏保护机制5,6。在2005年，Staat等将这个治疗方法转化到临床的直接经皮冠脉介入（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）2（表1）。虽然也有研究不支持该结果，但大量的临床试验已经证实缺血后适应在再灌注STEMI患者中的疗效（见表1）。目前，DANAMI-3试验（NCT01435408）正在调查缺血后适应能否减少3年的心源性死亡、再梗和心衰发生率。

1.2 高压氧治疗和低温治疗

在动物实验中发现，高压氧治疗7和低温治疗8可对抗心肌RI。高压氧治疗通过减轻组织水肿、减少脂质过氧化自由基生成、抑制NO合成和改善白细胞微循环障碍发挥对抗心肌RI作用。而低温治疗通过减缓代谢、抑制炎症反应、对抗血小板聚集和增加心肌代谢效率从而减少心肌RI。实验研究发现缺血期间把心肌温度降到32-33℃可以局限MI面积。大量临床研究也证实了这种侵入性治疗方法的疗效（见表1）。目前，CHILL-MI研究（NCT01379261）正在调查这种疗法能否减少急性MI面积（4天后行心脏MRI）。

1.3远程缺血适应

远程缺血适应（remote ischaemic conditioning，RIC）是指3次5分钟无创性阻断上臂血压的缺血/再灌注。它可作用于远离心脏的器官或组织，由于其具有无创、安全、简单、经济的特点，在临床上获得广泛关注。Botker等证实在STEMI患者转运至PPCI中心的途中应用RIC方案，可挽救受损心肌9（表1）。我们的研究发现RIC的心脏保护作用可能与减少细胞凋亡和活性氧的产生有关6。然而，RIC能否减少再灌注STEMI患者的MACE？尚有待进一步研究证实。

2 阻止心肌再灌注损伤的药理治疗方法

2.1 利钠肽

利钠肽主要包括心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和脑利钠肽（b-type natriuretic peptide，BNP）。实验研究发现在再灌注时给予ANP可通过激活促存活信号通路而减少MI面积。2007年，Kitakaze等证实在再灌注STEMI患者中给予卡培立肽（ANP类似物）可减少MI面积和保留左心室射血分数10（表2）。我们的研究发现BNP能减少在体大鼠心梗面积和减轻缺血再灌注的心肌损伤，其机制可能与减少心肌细胞凋亡，降低活性氧，抑制MPTP开放相关11-13。Zhong等发现在再灌注的前壁STEMI合并心衰的患者中给予rhBNP可改善心功能和降低30天MACE14。

2.2 线粒体通透性转换孔抑制剂：环孢素A

2008年，Piot等首次将MPTP抑制剂环孢素A临床转化为再灌注的治疗方法15（表2）。CIRCUS研究（NCT01502774）正在调查这种疗法能否减少死亡率、心衰住院率和增加左心室舒张末容积。目前，有临床试验对两种新型MPTP间接抑制剂TRO40303（Mitocare研究）和Bendavia（EMBRACE研究：NCT01572909）的疗效进行调查。

2.3 新的抗糖尿病心脏保护药物：艾塞那肽

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）激动剂艾塞那肽是一种新型抗糖尿病药物，已在动物研究中观察到该药能减少再灌注MI面积。Lonborg等已成功将这种治疗方法应用到临床研究中16（表2）。

2.4 葡萄糖-胰岛素-钾的代谢调节

实验动物研究表明，在急性心肌缺血时使用胰岛素促进葡萄糖代谢对心脏有利。已有大量临床试验对葡萄糖-胰岛素-钾（GIK）的疗效进行评价，虽然大型临床试验CREATE-ECLA研究17未观察到明显疗效，但IMMEDIATE研究显示在转运到PPCI中心的救护车上（心肌仍处于急性缺血状态）使用GIK治疗似乎更有效18（表2）。

2.5 其它潜在的药理治疗方法

一些新型阻止心肌RI药物正处于临床试验中，包括：救护车中静脉注射美托洛尔（METOCARD-CNIC试验）、褪黑素（MARIA试验：NCT00640094；NCT01172171）、RGN-352（胸腺肽β：NCT00378352）、七氟烷（SIAMI试验：NCT00971607）和美卡舍明（人胰岛素样生长因子-1重组体，RESUS-AMI试验：NCT01438086）。此外，实验动物研究初步显示抗血小板药物（如氯吡格雷和坎格雷洛等）在再灌注时可阻止心肌RI和减少MI面积19，这一结果提示行PPCI的STEMI患者抗血小板治疗可能有心脏保护作用。最近的一个回顾性分析也证实了该观点20。

虽然心肌再灌注是STEMI患者心肌挽救的必经之路，但它本身可导致心肌损伤（再灌注性心律失常和心肌顿抑）和心肌细胞死亡（MVO和心肌坏死），即心肌RI。目前尚未发现有效阻止STEMI患者心肌RI的治疗方法，而这也将成为心脏保护的一个重要靶点。随着心肌RI病理生理学机制研究的不断深入，我们发现越来越多阻止再灌注STEMI患者心肌RI的潜在治疗方法，包括缺血后适应、RIC、低温和高压氧治疗、利钠肽、环孢素A和艾塞那肽等。然而，阻止心肌RI能否减少STEMI患者MACE是目前亟需回答的问题，这将有赖于正在进行的大型多中心随机对照临床试验。

表1 阻止心肌再灌注损伤的机械治疗方法