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西洋人别“瞎子摸象”“敌我不分” ——驳斥施一公揭示老年痴呆致病“元凶” 作者：韩少坤
一．谁在“瞎子摸象”“敌我不分”？ 老年痴呆症真正“元凶”是体内产生的朊病毒（僵尸病毒复活）以及促进老年痴呆症的病态内环境，淀粉样斑块形成的诱发因素是朊病毒，淀粉样变性斑块是一种防御结构体，不是老年痴呆致病“元凶”。 当补体系统被免疫复合物（IC）活化后会产生攻膜复合体（membrane attack complex MAC），诱发Ⅲ型变态炎症反应，清除免疫复合物，同时亦会对自身细胞造成损伤，导致自身免疫性疾病如红斑狼疮等；同样淀粉样蛋白前体在朊病毒的刺激下经过β和γ蛋白酶水解形成的β淀粉样蛋白与朊病毒复合物，且β淀粉样蛋白通过朊病毒结合在脑细胞上并沉积于脑组织中形成淀粉样斑块，诱发Ⅳ型变态炎症反应，单核细胞浸润，小胶质细胞进入，结合有朊病毒的脑细胞成为被攻击的靶点，造成脑部细胞坏死液化空洞，神经元丢失，相应的生理功能缺失即临床表现为老年痴呆症，又名阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）。 附文： 1. 单核细胞和阿尔茨海默病作者：冯昱[1] ;李蕾[1] ;孙晓红[2] 摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）是神经退行性疾病中最常见的类型。胞外β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）的沉积和胞内神经原纤维的缠结是典型的AD神经病理学特征。单核细胞是天然免疫细胞,可以有效清除坏死细胞及碎片。在AD模型鼠上的许多实验研究表明,Aβ可以使单核细胞向大脑募集,从而限制脑内的淀粉样变性。然而,单核细胞也是一把双刃剑：一方面它可以清除Aβ,另一方面它又能分泌神经毒性因子,损伤神经细胞。此外,近来也有研究表明,在AD患者脑内,单核细胞并不能有效清除Aβ沉积。 2. 通过利用活体多光子显微镜对阿尔茨海默氏症的一个小鼠模型中斑块形成进行跟踪所作的新的研究工作证实，淀粉样蛋白斑块的确是在局部神经毒性产生之前出现的。令人吃惊的是，这些斑块形成很快，可以在24小时内形成：一两天后，小胶质细胞进入，神经炎性变化就可以看到。 3. 施一公揭示老年痴呆致病“元凶”： 淀粉样斑块 导致无数老人失忆的阿尔茨海默症的“罪魁祸首”到底长什么样?记者今天从清华大学获悉，清华大学教授施一公研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默症(俗称老年痴呆症)发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。 施一公认为：淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ-secretase异常切割淀粉样前体蛋白APP (amyloid precursor protein）而产生过量易聚集的Aβ42肽段所致。γ分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋白酶体，或者更通俗地形容为垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。 问：既然形容γ分泌酶复合物为垃圾粉碎机，为什么又将它论定为致病“元凶”？
二．韩少坤认为淀粉样斑块是一种防御结构体 许多异物没有免疫原性，不能诱发抗体产生，所以不能通过特异性免疫反应清除掉这类异物。为了清除这类异物常常会诱发一些非特异性免疫功能，吞噬、淀粉样变性、包涵体等等就是非特异性免疫反应，诱发的炎症反应属于Ⅳ型变态反应，有别于糖尿病和红斑狼疮由抗原抗体免疫复合物导致的Ⅲ型变态炎症反应。 淀粉样变性(amyloidosis，AL)是由多种原因造成的淀粉样物(amyloid)在体内各脏器细胞间的沉积，致使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征。淀粉样物首先由德国学者Sehleiden于1838年发现，1854年著名病理学家Virchow将之作碘试验或碘-硫酸试验，发现其像淀粉呈紫蓝色而命名为淀粉样物。韩少坤认为淀粉样变性蛋白是一类糖蛋白，其糖链结构与淀粉相同，所以显现出淀粉遇碘变蓝色的特性。 淀粉样变性是非特异性免疫（innate immune）功能出了问题，不能通过特异性免疫反应（抗体和疫苗等）来治疗此类疾病。 淀粉样变性常累及多系统多器官，其临床表现取决于所累及的器官和受累器官的损伤程度。常受侵犯的器官有肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统、皮肤等。受累器官表现为器官肿大及功能障碍。例如，肾脏受累，表现为双肾弥漫性病变、肿大、蛋白尿、血尿或肾病综合征，最终发展为肾功能衰竭。心脏受累，表现为心肌肥厚、心脏扩大、传导阻滞、心功能不全。肝脏受累，表现为肝脏肿大、肝功能不全。舌受侵犯，表现为巨舌、疼痛、说话困难等。此外，关节、肌肉、呼吸道、内分泌腺体也可受侵犯而有相应临床表现。若骨髓受累或凝血因子与淀粉样蛋白结合，也可出现血象异常及出血倾向。心包和胸膜受累可引起心包积液、胸腔积液。
三．朊病毒导致淀粉样蛋白变性诱发Ⅳ型变态反应 人体细胞内的朊病毒基因，会根据其在进化历程中出现的相应时期获得部分表达，朊病毒被机体识别为异物，但朊病毒无免疫原性，不能诱发产生抗体，只能激活淀粉样蛋白前体在β和γ蛋白酶的作用下水解形成β-淀粉样蛋白，包裹朊病毒。 由于朊病毒与脑细胞有亲和力，大量的朊病毒β-淀粉样蛋白（类免疫复合物）通过朊病毒而结合在脑细胞上，出现胞外沉积β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）和胞内神经原纤维的缠结（由异常细胞骨架组成的神经元内包涵体——防御病毒的特定结构）是典型的AD神经病理学特征，诱发Ⅳ型变态炎症反应，单核细胞浸润，且有胶质细胞进入，结合有朊病毒的脑细胞成为被攻击的靶点，造成脑部细胞坏死液化空洞，相应的生理功能缺失即临床表现为老年痴呆症，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）。 附文：耶鲁大学药学院的神经学教授Stephen Strittmatter说：“为了阐明β-淀粉样蛋白的产生导致神经元损伤的机理，研究中发现β-淀粉样蛋白需要朊蛋白才能干扰神经元的工作。”β-淀粉样蛋白先被发现结合在朊蛋白转基因细胞的细胞膜上，这说明朊蛋白很可能和β-淀粉样蛋白结合。接下来，他们通过一系列的实验，进一步验证了朊蛋白和β-淀粉样蛋白的结合部位。同时发现，朊蛋白缺失的神经元和正常神经元相比，不能有效地绑定β-淀粉样蛋白，由此证明了朊蛋白肯定在β-淀粉样蛋白和神经元的结合过程中扮演了一定的角色。
四．产生朊病毒的机制 人类在每一次瘟疫中都淘汰了一批群体，留下一批更有顽强生命力的群体。远古的瘟疫化作今世的病痛, 哮喘、糖尿病、红斑狼疮、银屑病、老年痴呆和帕金森、白癜风、高血压等等，都是因为不同的僵尸病毒表达导致的自身免疫性疾病。 某种动物的个体发育重演其祖先的主要进化路程，人体出生后细胞内封存的一些僵尸病毒会根据其在进化历程中出现的相应时期获得部分表达，而这些复活的僵尸病毒粒子与人体免疫系统没有在胚胎时期建立免疫耐受关系，被免疫系统识别为异物，同时因为这些异物源自于自身细胞，所以导致自身免疫性疾病。 据此来说，自身免疫性疾病都是非特异性免疫功能出问题后所产生的疾病，所以不能通过疫苗和抗体治疗此类疾病。 在人类进化历史上朊病毒导致大批种群灭绝，只留下了一批能将这种朊病毒封存束缚住的种群，得以生存至今。这种朊病毒在胚胎时期和幼体时期都没有出现，所以机体对于朊病毒没有免疫耐受，僵尸朊病毒这种隐蔽抗原一旦表达，就会导致自身免疫性疾病，临床表现为老年痴呆症。人体出生后细胞内封存的僵尸朊病毒会根据其在进化历程中出现的相应时期获得部分表达，大约是从14岁开始（kuru疯牛病病人最小患者14岁），慢慢表现出老年痴呆症。
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