糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗进展

糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗进展

作者:李妍(陕西西安市西) 尹涛(陕西西安市西) 

    糖尿病的发病率日益增高，既导致冠心病发病率显著增加，也使心血管疾病的死亡率显著增加。冠心病成为糖尿病患者最常见的死因。冠心病在糖尿病人群中的发病率是55％，而在一般人群仅为2％~4％，糖尿病与非糖尿病人群相比，男性糖尿病患者心血管疾病死亡率增高2倍，女性增高4倍。经皮冠状动脉介入治疗( PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)是目前冠心病的主要的血运重建手段，目前接受这两类治疗的患者中有25％是糖尿病患者，值得关注的是，糖尿病患者即使接受了血运重建治疗，预后依然明显差于非糖尿病患者，与糖尿病患者自身的高危因素导致PCI术后再此血运重建、CABG围术期死亡等事件关系密切，而对于糖尿病患者究竟选择哪种血运重建策略尚有争议。 
    糖尿病患者的高危因素 
    首先，糖尿病患者存在包括高血糖、胰岛素抵抗、脂质异常等多种代谢异常，而且还存在一定的血液学异常，血小板高表达Ⅱb／Ⅲa受体，特别是在合并高血糖条件下，易于聚集，有血栓形成倾向。这些因素引起内皮功能障碍，加速动脉粥样硬化进展，促进冠状动脉血栓形成。另外，代谢异常导致的糖尿病肾病会引起肌酐清除下降，出现蛋白尿等也是糖尿病患者冠脉血运重建后死亡率增高的重要原因。其次，糖尿病患者的冠脉病变特点影响其预后及血运重建的疗效。造影显示糖尿病患者多存在左主干病变、多支病变、弥漫病变以及闭塞病变，并且闭塞病变邻近血管管腔直径较小，侧支循环较差。此类患者动脉粥样硬化斑块脂质含量往往较多，易于破裂。研究发现，糖尿病患者斑块裂隙及冠脉内血栓明显较多，一般情况下冠状动脉发生动脉粥样硬化的区域早期会出现重塑直径增粗，代偿性维持血管腔面积及血流量，然而IVUS显示糖尿病患者很少发生这种重塑。 
    单纯球囊扩张时代 
    早期的RITA-1研究比较了CABG和单纯球囊扩张两种策略，结果显示两组在生存率、心肌梗死发生率并无统计学差异，但糖尿病亚组分析显示，CABG组死亡率要高于POBA组，该试验纳入的糖尿病患者病变较为简单，32％为单支血管病变。BARI研究则纳入了较为复杂的多支血管病变糖尿病患者，结果显示CABG组生存率比单纯球囊扩张组高15％。需要指出的是，这两项研究PCI组均未使用支架或GpⅡb／Ⅲa受体拮抗剂，也没有使用ACEI、β受体阻滞剂、他汀等药物治疗手段，并且BARI研究中CABG组80％的病变血管接受血运重建，而PCI组只对76％的病变血管进行了干预。 
    裸金属支架(BMS)时代 
    ARTS研究对比了CABG与BMS的疗效，该试验同样纳入的是多支血管病变患者，糖尿病亚组分析显示，两组1年、3年死亡率并无统计学差异。AWESOME试验将高手术风险患者随机分为CABG组和PCI组，PCI组54％患者接受BMS治疗，11％患者使用GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂，结果显示两组5年生存率并无统计学差异，GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂的使用发挥了重要作用。荟萃分析显示，GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂可使接受PCI术的糖尿病患者1年死亡率降低20％。BMS最大的问题是，术后再狭窄发生率较高，尤其对于糖尿病患者，其内膜异常增生，并且与高血糖程度呈正相关。而一旦糖尿病患者PCI术后能够将血糖控制在理想水平，其靶血管的再次血运重建率与非糖尿病患者类似。另外，噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂在抑制糖尿病患者PCI术后内膜增生及降低再狭窄发生率也显示出良好的效果。可以看出糖尿病患者的药物治疗对于改善其PCI预后至关重要。 
    药物洗脱支架(DES)时代 
    DES的出现大幅降低了糖尿病患者PCI术后再狭窄的发生率，显著改善了糖尿病患者的PCI治疗效果。SIRIUS研究显示，西罗莫司支架可以糖尿病患者再狭窄的发生率从BMS的59.5％降至17.6％，并且使弥漫性再狭窄转变为局限性再狭窄。TAXUS-IV研究发现，紫杉醇支架也使再狭窄的发生率降低81％，12个月靶血管血运重建率降低65％。一项对于35个临床试验的荟萃分析显示，西罗莫司或紫杉醇支架均可明显减少糖尿病患者靶血管血运重建率。基于这些结果，DES已经成为糖尿病患者PCI术的标准治疗选择。此后，ISAR-DIABETES等研究对比了西罗莫司和紫杉醇两种药物洗脱支架对于糖尿病患者的治疗效果，使用IVUS检测支架内膜增生情况显示，紫杉醇组内膜增生更显著、更弥漫，西罗莫司组支架后再狭窄发生率明显低于紫杉醇组，同时西罗莫司支架后MACCE事件发生率也较低，似乎糖尿病患者选用西罗莫司支架更为合理。但也有一些研究显示，对于糖尿病患者两种支架PCI后2年死亡率，心肌梗死、支架内血栓发生率，靶血管再次血运重建率均无统计学差异。 

    DES支架内血栓一直是值得关注的问题，尤其是对于糖尿病患者，其支架内血栓的发生率显著高于其他患者。 TRION-TIMI研究显示，合并糖尿病的急性冠脉综合征患者其支架内血栓的发生率要增高2倍，而接受胰岛素治疗的患者发生率更高。一项纳入8145名患者的队列研究显示西罗莫司或紫杉醇支架置入后随访4年，糖尿病是早期及晚期支架内血栓的独立预测因素，并且是早期血栓的唯一预测因子。糖尿病患者较高的支架内血栓发生率一方面与其动脉粥样硬化病变弥漫，长病变、小血管病变多见以及斑块负荷较重有关：另一方面与内皮及血小板功能的异常有关。基于此，目前的观点认为糖尿病患者DES术后应服用更长时间的双联抗血小板药物，1年以上是合理的，但最佳的双联时程尚有待进一步的研究确定。另外，“阿司匹林或氯吡格雷抵抗”或“反应多样性”的问题近年日益受到关注。一些大型临床研究的结果显示，阿司匹林对于糖尿病患者的一级、二级预防效果要劣于非糖尿病患者。离体血小板聚集检测显示近20％糖尿病患者存在“阿司匹林抵抗”，血小板膜表面蛋白和受体在高糖条件下发生糖基化后妨碍阿司匹林的乙酰化作用是出现这一现象的原因之一。   CHARISMA研究中42％是糖尿病患者，氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗对于这类患者的心血管保护作用并不优于单纯阿司匹林，提示糖尿病患者可能同样存在对氯吡格雷的反应性降低。
    PCI与CABG的争论
    已经证实，对于糖尿病患者DES的疗效明显优于BMS，但是DES是否优于GABG呢？SYNTAX试验将CABG与DES（紫杉醇支架）在复杂冠脉病变（三支病变71％，左主干病变29％）患者进行了对比研究，PCI术后3年随访，糖尿病亚组分析显示，DES仅再次血运重建率高于CABG组，两组在全因死亡、心肌梗死、脑卒中发生率均无统计学差异。CARDia试验是第一个将两种策略专门在糖尿病患者中进行对比的研究，多支病变或复杂单支病变（开口或前降支近端）糖尿病患者入院后，由心内、心外医生共同进行评估，只有认为PCI或CABG风险获益对等的患者才进行随机分组，一级终点事件为1年死亡、心梗或卒中，采用非劣效性检验，最终共纳入510名糖尿病患者。由于该试验开始较早，PCI组早期纳入的31％患者使用了BMS，随后的69％患者接受DES（西罗莫司支架）治疗。PC『与CABG组全因死亡、心肌梗死、脑卒中联合终点事件的发生率分别为13％和10.5％，与CABG相比，PCI仍未达到非劣效性标准，但进一步将BMS和DES分别与CABG比较时发现，DES与同期CABG组联合终点事件的发生率分别为11.6％和12.4％，而BMS与同期CABG组分别为15.9％和5.7％，可见DES略优于CABG，早期的BMS使用可能影响了最终的非劣效性检验。PCI与CABG两组的全因死亡率均为3.2％，主要出血事件的发生率CABG组要显著高于PCI组，而PCI组主要表现为再次血运重建率高于CABG。另外，两组脑卒中的发生率分别为2.8％和0.4％，虽未达到统计学差异，但CABG组有增加脑卒中发生率的倾向。亚组分析结果，两支病变倾向于应用PCI，而三支病变则倾向于应用CABG。从CARDia研究结果可以看出，针对糖尿病患者两种血运重建策略PCI与CABG更加势均力敌。
    近些年出现了一些新型的DES，旨在进一步改善DES的疗效。其中值得关注的一类是钴铬合金支架，它相比于前一代的不锈钢支架，有更高的强度、更薄、体积更小，金属植入量明显降低，代表性支架包括Xience V（依维莫司涂层），NEVO（西罗莫司涂层）、Resolute（佐他莫司涂层）等。目前已有一些研究将此类支架与前一代支架进行了比较，SPIRIT系列研究显示，与TAXUS相比，Xience V显著减少2年心肌梗死、支架内血栓及TLR的发生率[18]。此后，ESSENCE-DIABETES试验将Xience V与TAXUS支架在糖尿病患者中进行了对比，Xience V组8个月时再狭窄的发生率明显低于TAXUS支架，但在12个月的TLR、死亡、心肌梗死发生率方面两组并无统计学差异。因此，钴铬合金支架在糖尿病患者的疗效以及是否优于CABG尚有待进一步的临床试验证实，但至少在减少DES支架内再狭窄的发生率方面体现出一定的优势。
    终上所述，DES时代，对于糖尿病患者虽然CABG再次血运重建率明显低于PCI，但并未显示出其术后生存率显著高于PCI，一旦合并ST段抬高或非ST段抬高型心肌梗死，PGI的短期及中期随访结果并不劣于CABG。需要指出的是，每名患者的病变特点以及每所医院心内、心外科的实力对比，均会影响这两项策略使糖尿病患者的获益，究竟选择哪种策略，在目前的临床实践中可能更多地取决于对病变解剖学特征、患者临床特征及出血风险的综合判断。此外，由于PCI具有创伤小、住院周期短等优势，如果糖尿病患者能接受充分的药物治疗控制高血糖、高血脂等代谢异常，使用更优化的抗血小板治疗方案，PCI对于中低危的糖尿病患者仍是一个合理的方案。