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随着医学科学技术的不断进步和发展，肿瘤的治疗模式发生了显著改变，由传统非特异性抗增殖化学治疗转向特异分子靶向治疗。肿瘤细胞特异表达的一些抗原可以作为治疗靶点。目前针对这些肿瘤特异表达抗原的研发出了多种单克隆抗体肿瘤药，以亚型特异性、副作用小、作用机制独特等特点而成为肿瘤患者福音。 双特异性抗体 (bispecific antibody，BsAb) 可以同时特异性结合两个不同的抗原，由于其特异性和双功能性在肿瘤免疫治疗中的作用越来越重要。但是由于生产效率低和药代动力学性能差等问题，一直以来双特异性抗体的研发困难重重。 双特性抗体并不是一个崭新的药物，其研发历史可以追溯到 30 年前。2001 年 Medarex 公司研发的双特异性抗体就已经进入 III 期临床试验。但是自此以后，双特性抗体由于生产难题和临床效果不佳等问题而走入研发瓶颈。2009 年 Trion 制药公司研发的双特异性抗体卡妥索单抗 (Catumaxomab) 在欧盟获得批准上市。 卡妥索单抗 (Catumaxomab) 是一种抗 CD3 和上皮细胞粘附分子（EPCAM）的小鼠双特异性抗体，用于治疗 EPCAM 阳性肿瘤的恶性腹水患者。 目前有 18 种双特异性抗体处于临床研究阶段，尚无双特异性抗体通过美国 FDA 审批上市。2014 年 9 月 22 日安进公司向美国 FDA 提交了急性淋巴细胞白血病治疗药物 Blinatumomab 的新药上市申请。Blinatumomab 为 CD19、CD3 双特异性抗体，目前正在开展 III 期临床试验，如果能顺利通过审批 Blinatumomab 将成为第一个通过美国 FDA 审批上市的双特异性抗体。 传统的单克隆抗体靶向治疗药物（CD20、CD22）主要通过抗体依赖的细胞毒作用（CDCC）及补体依赖的细胞毒作用（CDC）来杀伤肿瘤细胞。与之不同的是，Blinatumomab 选择性动员自体 T 细胞，并利用 CD19 和 CD3 使 T 细胞与肿瘤细胞相结合，通过 T 细胞杀伤肿瘤细胞。 研究表明：当 T 细胞与靶向细胞（肿瘤细胞）紧密联结在一起时，细胞毒 T 细胞释放穿孔素和粒端酶进入突触间隙，引起肿瘤细胞一系列化学反应，是肿瘤细胞发生凋亡，从而消灭肿瘤细胞。Blinatumomab 不仅是简单的把 T 细胞与肿瘤细胞相结合，其还通过与 T 细胞表面 CD3 受体相结合形成复合物进一步激活 T 细胞信号通路，使 T 细胞表达 CD69、CD25、上调细胞粘附分子（CD2）、短暂释放炎症因子，使 T 细胞活化，并促使 T 细胞增殖。 Blinatumomab 最初由抗癌药物研发公司 Micromet 研发，2011 年 Micromet 公司发布了 Blinatumomab 的一项小规模 II 期临床试验结果，结果显示化疗后存在微小残留灶的急性淋巴性白血病患者，使用 Blinatumomab 后完全缓解率达到 80%。2012 年 1 月头安进公司收购了 Micromet 公司，从而获得了 Blinatumomab 的开发权。 2012 年安进公司公布了 Blinatumomab 的一项大规模 II 期临床试验结果，复发或难治型急性淋巴性白血病患者使用 Blinatumomab 后完全缓解率达到 43%。 Blinatumomab 最大的不足是临床使用不便捷。由于 Blinatumomab 分子量较小为 55kDa 并缺少一个可结晶段（fragment crystallizable，Fc），因此 Blinatumomab 生物半衰期较短仅为 2-3 小时。为获得稳定的 Blinatumomab 血清水平，在治疗疗程中患者需要佩戴便携式迷你泵持续静脉输注 28 天，同时患者每 48 小时就需要到医院更换输液袋。 Blinatumomab 能否通过美国 FDA 审批，还依赖于 III 期临床的结果。双特异性抗体研发管线中还多多种肿瘤治疗新药，这使我们对双特异性抗体的未来抱有一定的希望。 编辑： 木客 |
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