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化疗：组织学特征指导选择 根据 2014 年 NCCN 肿瘤学 NSCLC 临床实践指南（NCCN 指南），许多化疗药物可有效用于治疗晚期 NSCLC 患者。其中包括铂类药物（如，顺铂、卡铂）、紫杉烷（例如，紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛）和新型药物如培美曲塞和吉西他滨。 Horn 博士指出，几种不同的化疗方案的总生存期无显著性差异。然而，她补充道对于组织学无法精确分类的 NSCLC 患者还须进行二次活检，以获得进一步的肿瘤组织学分类信息。此外，应对所有的腺癌患者进行分子检测，以获取进一步的信息，如肿瘤是否为表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变阴性。 组织学分类指导治疗选择，并且临床试验数据也倾向于这种做法。例如，Scagliotti 博士等在Ⅲ期临床试验中比较了顺铂加吉西他滨 VS 顺铂加培美曲塞用于未曾化疗的晚期 NSCLC 患者的疗效。就总体无进展生存期而言两组无差异。然而，就总生存期的改善而言，顺铂 / 培美曲塞用于非鳞状细胞癌有优势，顺铂 / 吉西他滨用于鳞状细胞癌有优势。 Horn 博士称，这是关于组织学特征预示生存差异的第一个例子。 Socinski 等评估了白蛋白结合型紫杉醇结合卡铂 VS 以紫杉醇溶剂为基础加卡铂方案用于晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效。在这项大型 III 期临床试验中，紫杉醇联合治疗似乎可显著改善鳞状细胞癌患者的客观总缓解率；然而两种治疗方案间未见总生存期差异。NCCN NSCLC 专家组推荐紫杉醇、卡铂作为有良好体力状态的晚期 NSCLC 患者的一线治疗。 维持治疗：特定患者的选项 Horn 博士称，在过去的 3 到 5 年，维持治疗已成长为一种可潜在改善 NSCLC 患者总生存率的临床路径。2014 年 NCCN NSCLC 指南认为，维持治疗已有多种类型。其一，持续维持治疗，以铂类为基础的双药联合治疗开始后，非铂类药物部分可一直持续使用到疾病进展。其二，转换维持化疗，以铂类为基础的双重治疗启动后，可继续使用其他方案治疗直至疾病进展。 基于肿瘤组织学特征、基因突变或重排状态和病人的体力状态等选择合适的维持治疗。根据 2014 年指南，对于肿瘤缓解或稳定的选择性患者而言，维持治疗是一种选择，但不作为所有患者的标准护理方案。持续维持治疗的 1 级选择包括单药贝伐单抗和单药西妥昔单抗治疗，然而后者很少使用。 Horn 博士称，ECOG 4599 是第一个看到生存获益的持续维持治疗试验。Sandler 等发现，贝伐单抗加紫杉醇、卡铂序贯治疗晚期 NSCLC 可获得显著生存获益。然而，根据 PointBreak III 期研究的结果，培美曲塞、卡铂和贝伐单抗序贯培美曲塞和贝伐单抗维持治疗与紫杉醇、卡铂和贝伐单抗序贯贝伐单抗治疗相比并没有改善总生存期。 维持治疗推荐小结
分子靶向治疗 Horn 博士指出，司机突变定义了肺癌的分子亚型。举例而言，KRAS 突变似乎是最常见的，发生率约为 15% 至 25%，其次是 EGFR 突变，发生在 10% 到 35% 的 NSCLC 病例中，再其次是 ALK 重排，发生率约为 3% 到 7%。 IPASS 研究选择了临床检测携带 EGFR 突变的患者人群入组（从不或此前轻度吸烟的腺癌亚洲患者）。存在 EGFR 突变是吉非替尼治疗取得良好预后的强预测因子。对于 EGFR 突变阳性患者人群而言，吉非替尼的反应率比化疗高 (71% vs 47%)。相反，对于 EGFR 突变阴性的患者人群而言，化疗反应率比吉非替尼高 (24% vs 1%)。此外，EGFR 阳性亚组人群中观察到无进展生存期出现治疗相关性差异，但在总生存期方面差异不明显。 从 IPASS 试验开始，已经有许多试验比较了 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 加化疗用于 EGFR 突变患者的一线治疗的疗效。 Horn 博士指出，所有试验均显示无进展生存期有改善，但总生存期差异则不显著。 EGFR TKIs 的获得性耐药机制有多种，大约有一半以 T790M 突变为中心。Horn 博士认为疾病进展的类型（单病灶、多病灶）可决定治疗策略。 当疾病进展时是否继续 TKIs 药物治疗是一个值得探讨的问题。根据 2014 年指南，疾病进展后使用厄洛替尼或吉西他滨治疗或仍有获益。2012 年 ASCO 会议上批露的数据支持疾病进展后继续使用 TKI 治疗。该研究首次显示与单一化疗相比，EGFR TKI 加化疗可显著改善晚期 NSCLC 患者的缓解率以及获得性 TKI 抵抗性。 Horn 博士简要阐述了新一代 TKIs 与靶向药物联合使用的疗效，结果显示在克服药物抵抗性方面令人振奋。首先，基于 1B 期试验结果，阿法替尼和西妥昔单抗联合用于 EGFR 突变型 NSCLC 可取得约 30% 的缓解率，疾病控制率几乎达到 90%。 Horn 博士表示，这是获得性抵抗患者的一个好的选择。总体无进展生存期为 4.7 个月，而明确缓解的持续时间为 8 个月。迄今尚无 III 期试验数据出现，但有试验正在探究进一步联合治疗的可能性。 AZD9291 是一种不可逆的口服 EGFR 突变（包含 EGFR-TKI 致敏性和抵抗性突变 (T790M)）抑制剂，其早期数据令人鼓舞，更新内容有望在 2014 年 ASCO 年会上报道。Horn 博士表示，关于第三代 TKI 药物有一个有趣的问题，那就是厄洛替尼和阿法替尼不会作用于野生型 EGFR，因此使用此类药物不会产生 3 级及以上皮疹或腹泻。另一种新型第三代 EGFR TKI 药物 CO01686 用于 T790M 突变型肿瘤也显示出相似的活性和副作用。 基于一项 1 期研究的早期数据，ALK/MET 抑制剂克里唑蒂尼用于 ALK 阳性肺癌可出现缓解。 这项研究纳入了接近 150 例 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，客观缓解率接近 60%，中位无进展生存期约为 9.7 个月。这些药物用于一线化疗后进展的患者，其无进展生存和缓解率方面明显优于多西他赛或培美曲塞二线治疗。Horn 博士指出，克里唑蒂尼用于一线治疗的试验正在进行中，其更新数据在 2014 年 ASCO 年会上报道。 另一项研究发现，另一款 ALK 抑制剂 ceritinib（LDK378）可使大部分晚期 ALK 阳性的 NSCLC 患者产生持久的反应，包括那些对克里唑蒂尼产生抵抗的患者。 大约有 70% 的患者可对 ceritinib 产生缓解，克里唑蒂尼抵抗性患者的总缓解率为 73%。Horn 认为这一数字令人叹为观止。ceritinib 可穿越血脑屏障，因此在中枢神经系统疾病患者人群中也可观察到缓解，”她补充道。ceritinib 最近得到了 FDA 的批准。 免疫治疗再回顾：PD-1、PD-L1 靶向药物 程序性死亡 1（PD-1）蛋白及其配体 PD-L1 在肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统攻击中起着举足轻重的作用，已成为癌症治疗的靶点。Horn 博士解释道，T 细胞免疫受体 PD-1 是免疫检查点，可通过抑制 T 细胞的增殖，细胞因子的产生和溶细胞功能抑制 T 细胞的活性，阻碍自身免疫功能并保护周围组织。 PD-L1 在 NSCLC 中广泛表达，腺癌的 PD-L1 染色阳性率大约为 45%，鳞状细胞癌约为 50%。 Horn 博士的注意力被两款在研免疫治疗药物所吸引，它们的 1 期试验数据相当抢眼：PD-1 抑制剂 nivolumab 和 PD-L1 抑制剂 MPDL3280A。 nivolumab G4 是一种免疫球蛋白单克隆抗体，它用于 120 多例经多次既往治疗的晚期 NSCLC 患者，鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的中位总生存期分别为 9.2 个月和 10.1 个月。所有患者的总缓解率为 17%，Horn 博士称许多患者的疾病趋于稳定。不同年龄、性别、体力状态、组织学和分子状态特征的患者预后似乎没有差异。 疲劳是 nivolumab 所引起的最常见的不良事件，一些患者也经常出现腹泻，厌食症。试验早期发生过两例因药物治疗引起的肺炎死亡事件，全部人群中有 6% 的患者出现肺炎，治疗时须针对这一严重的毒性事件进行监测，可使用类固醇类药物治疗。根据大型 1 期扩展试验的近期结果，抗 PD-L1 药物 MPDL3280A 也收到了可喜的效果。 共有 85 例 NSCLC 患者入组该项试验。鳞状上皮细胞癌和非鳞状细胞癌 NSCLC 患者均可见快速和持久的缓解。 PD-L1 表达阳性的患者和有吸烟史的患者的缓解率更高，而不同分子状态的患者缓解率未见差异。与 nivolumab 不同，使用该药未见严重肺炎病例报道。 编辑： 栋梁 |
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