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今年 ASCO 迎来了创会的 50 周年，这期间也见证了肺癌研究不断进展的历程， 包括发病机理的定义以及治疗方式的革新。如今， 肺癌仍是美国所有肿瘤死亡的头号病因，2014 年因肺癌死亡的病例估计高达 159,260 人。值得一提，随着吸烟率的下降和更加有效的治疗， 男性及女性的肺癌死亡率均呈下降趋势。 在过去的 50 年内， 肺癌领域发生了太多激动人心的成就： 吸烟和肺癌发生关系的确立；肺癌外科切除技术的不断演化；晚期肺癌化疗的效果得到认可；部分肺癌患者外科切除后辅助治疗得到有效应用；肺癌靶向治疗的出现及发展；鉴别并理解肺癌发生的驱动基因；早期肺癌病人的低剂量 CT 筛查的普及。 肺癌与吸烟的联系 1950 年 5 月，美国医学会杂志 JAMA 发表了 Ernst L. Wynder, MD 和 Evarts Graham, MD 两位研究人员的报道，他们首次明确提出吸烟可导致肺癌的发生。在接下来 14 年的后续研究中，吸烟与肺癌的关系得到了确认及加强，1964 年美国外科医师协会报告清晰地阐述了吸烟与肺癌的因果关系。1965 年联邦香烟标签和广告行为法已经要求在美国销售的香烟外包装上必须印有“警告：吸烟可能危害您的健康”的标识。此后公共卫生吸烟法案将此改为“警告：外科医师协会提示您，吸烟有害健康”。 进一步的流行病学研究结果表明，无论是主动吸烟还是被动吸烟，都是肺癌的病因之一。美国环境保护署（EPA）1993 年曾发布一份名为 “被动吸烟的呼吸系统健康危害：肺癌及其它疾病”，在这份报告里，EPA 总结认为，二手烟可增加非吸烟人群肺癌发病风险。EPA 的报告将二手烟归为 A 类致癌物，即有充分证据表明二手烟可在人体上诱发肿瘤。由此，公共场所禁烟的活动在美国及全球范围内广泛地展开。 在 2014 年 1 月 17 号，美国外科医师协会发布了 50 周年报告：吸烟的健康危害—50 年历程。在这份报告里，重点描述了自从 1964 年 1 月第一份外科医师协会报告问世后，半个多世纪来关于烟草控制及预防的进展。同时，该报告也展示了关于吸烟健康危害的最新数据，及建议在美国内终结烟草的使用。 除了补充吸烟和其它肿瘤间的联系，该报告同时发现相对于 1964 年的吸烟人群，当前吸烟者罹患肺癌的几率更高，即使他们可能抽烟的次数更少。这种风险的增加主要由于自从 19 世纪 50 年代起香烟设计及成分的改变所造成。证据表明在吸烟危害加大的过程中，过滤嘴的使用及烟草内亚硝胺类化合物的增加发挥了一定的作用。 肺癌的筛查 一项最近超过 50,000 例患者参加的临床试验表明，在当前及既往严重吸烟的高危人群中，相对于常规 X- 线检查，每年一次的低剂量 CT 筛查可将肺癌的死亡率下降约 20%。上述发现表明有效的筛查途径可降低肺癌的死亡率。美国预防服务工作小组（The U.S. Preventive Services Task Force）于 2013 年提出建议，对于符合以下条件的年龄在 55-80 岁间的成年人 1）有超过 30 年的吸烟史 2）目前正在吸烟 3）过去 15 年内才戒烟，应当每年定期开展低剂量 CT 筛查。 外科切除及辅助治疗 如果可能的话，几乎所有实体肿瘤的有效治疗手段均包括外科切除。早在 1933 年外科医生 Evarts Graham, MD 就成功采用单侧全肺切除术来治疗肺癌，也正是这位 Graham 医生随后报道了关于吸烟与肺癌间的联系。在这次手术的 75 年后，2008 年 Leora Horn, MD 在 JCO 杂志上撰写综述，详细描述了关于肺癌的患者选择、外科医生角色、手术方式及预后等信息。 80 年来，随着外科技术的进步，全肺切除术目前已经不经常使用， 多数肺癌患者可选择肺叶切除术、肺段切除术或者楔形切除术。上述手术可采用胸腔镜辅助完成，并且切口更小，术后并发症更少。 1995 年，一项荟萃分析总结分析了 52 个随机临床试验结果，其中 8 项试验比较了单独外科手术与手术加辅助化疗的结果（以铂类为基础）。结果表明，相对于单纯手术，术后的铂类辅助化疗可将患者的死亡率降低 13%，5 年的生存率提高 5%。这项研究引发了国际上一系列的临床试验，以比较 I-III 期 NSCLC 患者单纯手术及联合化疗之间的疗效差异。 上述试验结果于 2000 年左右被逐渐报道，结果发现化疗可将 NSCLC 患者 5 年生存率提高 4%-15%。对全球内的此类试验进行荟萃分析结果提示，铂类为基础的辅助化疗可将 IB 或 II/III 期 NSCLC 患者的治愈可能性提高 5%（图 1）。 图 1 晚期肺癌的化疗 早在 19 世纪 60 年代，人们就观察到化疗可延长小细胞肺癌的生存期，如单药应用环磷酰胺等。19 世纪 80 年代的进一步研究表明，在有无胸部放疗参与的情况下，一部分 SCLC 患者经过系统化疗可被治愈。与此同时，已有临床试验报道联合化疗的方式可延长 NSCLC 患者的生存期。然而，尽管以铂类为基础的化疗显示出积极乐观的前景，对于 IV 期 NSCLC 患者及广泛期 SCLC 的患者，其它细胞毒类化疗方案在过去 20 年间并没有实质性地改善患者预后。 放射治疗 在 19 世纪 70、80 年代左右，化疗联合放射治疗首先应用于局限期的 SCLC。1992 年一项汇总 13 个临床试验的荟萃分析提示，与单纯化疗比较，放化疗联合可将患者的 3 年生存率提高 5%，这使得联合治疗成为局限期 SCLC 患者的标准治疗方式。19 世纪 90 年代的进一步研究表明，一天 2 次照射总剂量 45Gy/3 周方案的效果优于一天 1 次总疗程 5 周的方案，目前，正在有临床试验研究 3 周 45Gy 方案是否可达到 7 周 70Gy 方案的疗效 (NCT00632853)。 在同一时间段，人们也在研究 III 期 NSCLC 患者的联合治疗问题。研究表明，相对于单纯胸部放疗，联合以铂类为基础的化疗可将此类患者的 2 年生存率提高 4%-13%，因此，联合放化疗也成为了 III 期 NSCLC 患者的标准治疗方式。 靶向治疗 贝伐单抗是针对血管生成因子（VEGF）的单克隆抗体，2000 年左右在 NSCLC 中开展临床试验。2004 年的一项 II 期随机试验表明， 在非鳞癌 NSCLC 患者中，相对于紫杉醇加卡铂方案，当联用贝伐单抗后，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均得到显著延长（图 2）。此外，该研究也提示在 13 例鳞状细胞癌的患者中，4 例病人出现了危及生命的出血或咯血。因此，在接下来的试验中，鳞状细胞癌及有出血风险的患者均被排除在外。 图 2 2006 年报道了更加具有里程碑意义的研究结果，该研究阐明了非鳞癌类型的 NSCLC 患者采用贝伐单抗联合化疗后生存时间明显延长，这也直接促使了贝伐单抗应用于晚期非鳞癌 NSCLC 患者的联合化疗。目前关于贝伐单抗在可切除 NSCLC 患者辅助化疗中的作用，仍在进一步研究中 (NCT00324805)。 在 19 世纪 90 年代，人们便发现表皮生长因子受体 (EGFR) 可作为 NSCLC 患者的潜在治疗靶点，关于口服 EGFR 酪氨酸酶抑制剂 (TKIs) 包括 吉非替尼和埃罗替尼的临床 I 期试验开始于 19 世纪 90 年代晚期。结果发现，部分 NSCLC 患者对 TKIs 的反应令人惊喜，三个不同的研究小组对上述 31 例病人进行了深入的研究，发现 EGFR 突变可预测 NSCLC 患者对 TKIs 的敏感性。 接下来，在 2009 年至 2013 年，就关于 NSCLC 患者 EGFR 突变及选择以铂类为基础的化疗或 TKIs 的问题， 发表了一些列前瞻性的临床试验。这些试验较前期研究显示出了 2 倍以上的治疗应答率，患者的 PFS 也得到了 2 倍以上的延长（图 3），同时经过 TKIs 治疗后，与化疗对比，患者的症状也得到显著改善。上述研究结果最终使得包括吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼在内的 TKIs 被批准应用于临床，主要适应于之前未治疗的患者及 EGFR 突变的患者。 图 3 NSCLC 患者已有的靶向治疗还包括了克唑替尼。2007 年在部分 NSCLC 患者中发现了关于 ALK 基因的染色体重排，并且 TKI 类药物克唑替尼可抑制此类细胞的生长。克唑替尼于 2008 年进入临床试验研究阶段，主要适应于 ALK 阳性的患者。大部分患者的治疗反应率于 2010 年被报道。 一项前瞻性临床试验表明，ALK 阳性的 NSCLC 患者接受克唑替尼治疗后，与化疗相比，患者的有效应答率提高了 3 倍，PFS 延长了 2 倍多。这些研究也导致了 2011 年美国批准克唑替尼应用于 ALK 阳性的患者。 （关于作者，Johnson 医生是 Dana-Farber 肿瘤研究所的临床研究总监，也是该研究所劳氏胸部肿瘤中心及布莱根妇女医院的内科医师。他同时也是哈佛医学院的教授。Johnson 医生是 ASCO 委员会前董事，参与了无数 ASCO 会议，包括每年 ASCO 年会的癌症教育和科学程序委员会会议。自 1985 年以来他一直是 ASCO 成员。） 编辑： oncol201 |
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