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1984 年，warren 和 Marshall 成功培养分离出幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp），标志着 Hp 研究时代的开启。10 年后，世界卫生组织国际癌症研究所将 Hp 定义为 I 类致癌因子，并在 2009 年再次确认该分级，Hp 感染与胃癌密切相关得到全世界普遍认可。30 年后的今天，随着流行病学调查、基础致癌机制研究、临床观察和干预性研究结果的不断充实，两者之间的关系得到进一步阐明。目前认为胃癌的发生涉及多环节、多阶段，Hp 感染是最重要的致病因素，发挥了核心作用，但仅为必要条件，而非充分条件。Hp 感染和胃癌在我国依然是非常重要的卫生健康问题，尚有许多问题有待进一步研究澄清。 一、流行病学调查结果 多数调查结果显示，Hp 感染率和胃癌发病率在很多地区存在正相关关系。一项包含 12 个前瞻性、巢式病例对照研究（1228 例胃癌患者）的荟萃分析结果显示，Hp 感染对非贲门胃癌的相对危险度为 5.9(95%CI3.4-10.3)。Hsu 等通过一项大样本、前瞻性队列研究（中位随访期 6.3 年）发现，618 例 Hp 感染患者中 7 例 (1.1％) 发生胃癌，而在 607 例非 Hp 感染患者中均未发生胃癌。汇总流行病学结果后估计，如果没有 Hp 感染，75% 的胃癌将不会发生。 二、致癌机制研究 Hp 感染导致胃癌发生需要细菌特异性毒力因素、具有基因多态性的宿主免疫反应、环境饮食因素的综合协同作用。其中，Hp 感染继发的慢性炎症反应是胃癌产生和发展的核心步骤（图 1）。 Hp 感染通过多种机制导致慢性炎症的产生，多种炎症相关分子（包括 IL-l、IL-6、IL-8、TNFα等）的表达增加，既在胃黏膜上皮细胞内，也能够将循环中的免疫细胞征募到感染部位。主要机制包括：(l)诱导细胞因子的产生：肽聚糖和细胞毒素相关蛋白 (CagA) 通过 T4SS 通道进入胃黏膜上皮细胞后，刺激 Nodl 受体，激活 NF-KB 和 AP-1，诱导 IL-8 的产生。 外膜黏附蛋白 OipA 和 BabA 在诱导 IL-6、IL-8 和 IL-11 的上调表达中也起到了重要的作用。空泡毒素相关蛋白 (VacA) 激活免疫抑制性 T 淋巴细胞，使得 Hp 感染能够持续存在。(2)刺激生长因子 [粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 等]、免疫调节因子 [环氧化酶(COX-2) 等]和氧化应激产物 [活性氧簇／活性氮簇(ROS/RNS)] 的产生：脂多糖 (LPs) 能够激活 AP-1，诱导 COX-2 和诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的转录，产生前列腺索 E2 和一氧化氮。 VaeA 可以诱导 ROS 的产生和上皮细胞内线粒体 DNA 的突变。HP_NAP 能够穿透上皮层，进入黏膜固有层，吸引白细胞浸润，导致中性粒细胞和单核细胞产生氧化应激爆发反应，释放 ROS 和趋化因子（比如 CXCI8、CCL3 和 CCL4）。(3)T 淋巴细胞免疫反应：Hp 感染能够诱导以 Thl 为主、调节性 T 细胞 (Treg) 和 Th17 混合类型的 T 淋巴细胞免疫反应，有利于感染的慢性化过程。 上述环节共同创建了一个持续的慢性炎症环境，产生一系列损伤性变化，主要通过激活 ROS 的产生、上调 DNA 突变酶 AID 的转录、诱导 DNMTs 错误定位等，导致肿瘤相关基因突变、染色体错配、异常 DNA 甲基化，从而诱发癌基因激活、抑癌基因失活、DNA 修复失调、染色体不稳定等，有利于胃癌的产生和发展。 在上述 Hp 感染导致的炎症免疫反应过程中，转录因子 NF-KB 是一个核心环节，能够调节多个与胃癌形成和发展有关的过程，包括细胞转化、增殖、血管生成、转移等。NF-KB 能被多种致炎刺激因素通过经典或非经典途径所激活。在经典途径中，各种配体与受体的结合激活 IKK 复合体，导致 IkB 抑制物的降解，促使原型 NF-KB 异二聚体 p50 和 ReIA/p65 的核位移，激活与炎症、细胞生长、存活等有关的基因。 在非经典途径中，来自受体的信号激活 NIK 和 IKK，将 pl00 转化为 p52，并与 ReIB 配对成活性复合物，激活淋巴样器官形成、B 细胞存活及成熟、骨代谢相关的靶基因。而 Hp 感染对 NF-KB 的激活与上述两条通路均有密切关系，形成细胞类型特异性模式。在胃黏膜上皮细胞巾，Hp 感染通过经典途径激活 NF-KB；而在免疫细胞中（比如 B 淋巴细胞），Hp 激活 NF-KB 与两条途径均有关。目前的研究认为主要的激活因素是 LPS、肽聚糖和 CagA。 在黏膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤的发生中，已明确存在启动和维持两个不同的阶段，启动阶段是 Hp 感染抗原／依赖的免疫炎症反应所激发，而在后期由于发生了染色体移位突变．即使根除 Hp 感染也无法使病变消退。胃癌的产生可能也存在这样两个阶段。 启动阶段是 Hp 感染依赖的，主要通过毒力因素诱发炎症反应所致，而在维持阶段由于基因水平或者表达水平出现异常改变，即使 Hp 感染已被根除，致癌过程仍然继续进展，这也就解释了为什么临床研究发现在胃癌癌前病变出现后，即使 Hp 感染根除成功，也无法明显预防胃癌的发生，但其中的发生机制和独特的分子事件尚不明确。 近年来，Hp 感染、干细胞和胃癌之间的关系研究引起了广泛关注。Houghton 等证实胃癌组织中存在骨髓源性细胞 (BMDCs)。在猫胃螺杆菌慢性感染的小鼠中发现，第 20 周时 BMDCs 归巢至胃黏膜并再增殖，期间泌酸腺逐渐减少，肠化细胞出现，这种异常的组织环境导致细胞迅速增殖，最终发生异型增生和癌。 推测可能是由于螺杆菌感染引起的慢性损伤和炎症诱发细胞过度凋亡，导致胃体腺峡部的外周组织干细胞减少或消失，吸引 BMDCs 归巢至此。在反复损伤和修复过程中导致过度增殖、有丝分裂错误率增加，进展至腺癌。其具体机制有待于进一步阐明，但这一观点极大地改变了我们对胃癌发生的理解。 三、临床相关研究 肠型胃癌是最主要的胃癌类型，根据 Correa 和 Piazuelo 的理论假说，肠型胃癌的发生和发展遵循以下步骤和阶段：正常胃黏膜_→非萎缩性胃炎→多灶萎缩性胃炎不伴肠化生→完全型肠化生→不完全型肠化生→低度异型增生→高度异型增生→胃癌。Hp 感染能够引起胃黏膜内急慢性炎性细胞的长期浸润，导致正常腺体的破坏和消失，继而萎缩、肠化、异型增生，因此被认为是肠型胃癌的主要触发因素。 已有一些相关临床研究探讨了 Hp 根除治疗是否能够降低胃癌或癌前病变的发生率，多数研究结果支持 Hp 根除治疗是有益的。Zhou 在山东牟平的一项人群干预研究中，随访 10 年时共发生胃癌 9 例，其巾安慰剂组（7 例）高于 Hp 根除治疗组（2 例），差异虽未达到有统计学意义，但已显示出根除治疗组胃癌的发生率有下降趋势。 对于胃黏膜萎缩病变，随访 1O 年后 Hp 根除治疗组胃体部萎缩明显少于对照组 (P=0.002)，即根除 Hp 可以延缓胃体部萎缩的进展，间接提示根除 Hp 对于降低胃癌的发生有作用。Wong 等在胃癌高发区随访 7.5 年，发现在接受 Hp 根除治疗和安慰剂治疗者中，胃癌的发病率是相似的，但在无癌前病变的 Hp 感染者中，根除 Hp 能够明显降低胃癌的发生 (P=0.02)。 a 等报道了一项纳入 2258 例 Hp 感染患者的随机对照研究，分为 Hp 根除组、大蒜治疗组、维生素治疗和对照组，随访 15 年后发现 Hp 根除组有 34 例发生胃癌，而对照组有 52 例发生胃癌 (OR=0.61，95%CI0.38-0.96)。 Fuccio 等通过一项包含 7 个临床研究的荟萃分析发现，3388 例 Hp 根除患者中有 37 例 (1.1%) 发生胃癌，而未根除 HP 的 3307 例患者中有 56 例 (1.7％) 发生胃癌，相对危险度为 0.65（95%C/0.43-0.98）。 更多的临床研究有助于进一步确定根除 Hp 与预防胃癌和癌前病变的关系。现有数个登记在册或正在进行的相关临床试验：3 个在中国大陆（ChiCTR-TRC-10000979、NCT00498134、NCT01133951）、1 个在中国台湾（NCT00155389）、1 个在英国 (SRCTN71557037)。 众多的研究显示，Hp 感染与胃癌的发生发展关系密切，MaastrichtⅣ共识意见中也指出，Hp 感染是胃癌发生最重要的危险因素，根除 Hp 可以阻断炎症反应，并延缓或阻断萎缩的进展，甚至可逆转部分萎缩的病例，尤其是对于无癌前病变的患者，可降低胃癌发生的危险性。因此, 根除 Hp 是降低胃癌发生的重要措施。 但尚有许多未知领域有待进一步探索，比如 Hp 感染致癌的分子机制尚未完全阐明，进一步的研究将有助于开展靶向治疗、分子筛查诊断等。目前尚没有研究将细菌毒力因素、宿主免疫反应、环境因素等多种信息结合起来，建立一种综合性筛查模式，从而有效地筛选出高危人群进行定期随访和干预。迄今，还没有一个国家实施了普遍的 Hp 检测和根除计划来初级预防胃癌的发生，该策略是否可行的确需要更多的研究来权衡利弊。 编辑： journal002 |
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