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呼吸困难是人们在呼吸时所出现的一种不适感觉。其不仅是世界各地人们活动能力受损的主要原因，也是社区老年人群和那些晚期疾病患者的常见症状。因此，对呼吸困难患者的症状进行准确地评估和治疗，是提高上述人群生活质量的重要一环。 来自瑞典 Karlskrona 市 Blekinge 医院内科呼吸学组的 Ekstr?m 医生等进行了一项综述性研究，旨在提高人们对于难治性呼吸困难的管理水平。文章发表在近期的 BMJ 杂志上。 呼吸困难的相关定义 美国胸科协会将呼吸困难定义为：由不同性质和不同强度感觉，所组成的一种呼吸不适的“主观感受”。根据目前的神经生理学模型，呼吸困难是患者对于其呼吸驱动（呼吸需要）与其所取得的通气效果（呼吸能力）之间不匹配的一种感觉。 本文中的难治性呼吸困难是指：在慢性疾病的晚期或其终末期，尽管已经对患者潜在的疾病进行了最好的治疗，但在其休息或进行有限活动时仍持续存在的呼吸困难。而慢性呼吸困难，通常是指持续时间超过 4-8 周的呼吸困难。 需要注意的是，呼吸困难是一种感觉，而不是一个生理变量。也就是说，患者呼吸困难的存在及其严重程度，不能通过其诸如氧饱和度，呼吸频率，以及一秒钟用力呼气量等在内的指标，来进行有效的预测。 由于呼吸频率正常的人可能存在难以忍受的呼吸困难；而患有严重呼吸道疾病的人，也可能没有任何呼吸困难的症状。因此，患者呼吸困难的有无及其程度，只能依赖于对患者症状的问询。 呼吸困难在晚期和终末期疾病患者中有多普遍？ 慢性呼吸困难在社区居民中（特别是那些患有晚期疾病的人群中）有很高的发生率；而且，在此类人群的临终期，患者的慢性呼吸困难往往会进一步加剧。 一项针对晚期和终末期疾病患者的综述研究显示，呼吸困难症状在各种疾病患者中的发生率均很高。其中，在癌症患者中的发生率为 16%-77%；在慢性心力衰竭、和肾脏疾病患者中的发生率分别为 18%-88%、和 11%-82%；而在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中的发生率尤其高，达到了 56%-98%。 另一项前瞻性研究显示，在患者生命的最后 3 个月里，5862 例接受专业姑息性治疗患者的呼吸困难发生率，从 50% 增加到了 65%。 与非恶性疾病患者相比较，癌症患者出现呼吸困难的比例较少，但癌症患者在临终前出现呼吸困难增加的比例则更多。非恶性疾病患者的呼吸困难症状大多更为严重，持续时间更久，且常常可持续多年。此外，尽管接受了专业的姑息治疗，但该研究仍有 26% 的患者，在其生命的最后三个月内存在严重的呼吸困难。 由于晚期疾病患者的临床经过具有很大的变异性，因此，有必要对这类患者进行密切的监测。 呼吸困难的危害有哪些？ 相关患者及其看护者都认为呼吸困难是一种令人痛苦的症状。为了减少呼吸困难，许多患者不得不限制他们自己的体力活动。一些观察性研究显示，呼吸困难与患者久坐不动的生活方式，去适应状态（deconditioning，身体素质下降），焦虑和抑郁增加，生活质量受损，丧失在濒死状态下的生存意愿，住院可能性的增加，以及患者更早的死亡等存在相关性。 呼吸困难的程度该如何确定？ 评定呼吸困难程度的理想方法是通过患者的自我报告来进行。而在最近的一项横断面研究中，肺癌患者和医生之间，对于患者呼吸困难程度的评定一致率仅为 45%。 目前，已有多种工具可用于对呼吸困难的不同方面，如强度，不愉悦度，和功能损害等进行评定。但对于患者而言，最好能使用一个简单的工具，如数值评定量表，来衡量其呼吸困难的程度。 根据临床情况的不同，可以要求患者对其 “现在”的呼吸困难状况、过去 12 小时或 24 小时内的平均呼吸困难程度等进行评定。 一种包括了 11 个等级（0-10 分）的数值量表，可以有效而可靠地评定相关患者的呼吸困难程度。其中 0 分表示无呼吸困难，10 分则表示最严重的呼吸困难。而在评定患者呼吸困难随时间而出现的变化，及其对治疗的反应时，也应使用相同的评定工具。 根据最近一项针对阿片类药物治疗慢性呼吸困难相关试验的荟萃分析所示，如果慢性呼吸困难患者的数值评定量出现了 1 分的差异，即可认定其为有临床意义的变化。 对于无法自我报告病情的危重患者而言，其呼吸困难的严重程度，可采用经过验证的呼吸窘迫观察量表来进行评定。而该量表主要包含了由相关观察人员评定的八项临床变量。 对呼吸困难患者应如何进行检查和评估？ 呼吸困难可能是患者新发疾病的首发症状，但也可能是其原有疾病恶化后的表现。对于呼吸困难患者的评估，应注意寻找出可导致其呼吸困难发生的，所有可加以治疗的原因。除了病史采集外，还应进行体检，以及必要的辅助检查。 对于呼吸困难患者的检查程度，应根据患者的以下因素来加以考虑。这些因素包括：患者的意愿；患者对于相关检查和后续干预措施的收益 / 危害比的期待；以及患者疾病所处的阶段等。 研究表明，年龄 >60 岁的患者的慢性呼吸困难主要与其呼吸系统疾病，心脏疾病，肥胖和去适应状态等相关。以上四类疾病在慢性呼吸困难病因构成中的占比，分别达到了 53%，21%，16%，和 4%。 与呼吸困难相关的鉴别诊断应包括哮喘，COPD，间质性肺疾病，心力衰竭，缺血性心脏病，贫血，慢性肺栓塞，胸腔积液，肥胖，以及神经肌肉疾病等。此外，任何晚期疾病患者的呼吸困难，都会随着其恶液质的加剧而加重。 一般而言，伴有喘息，咳痰，心悸的患者，提示其呼吸困难可能为心、肺疾病所致；报告有“胸闷”的患者，提示其可能为哮喘所致的支气管痉挛；但随平卧而加重的呼吸困难（端坐呼吸）并无特异性，其在心力衰竭、COPD，肥胖，以及神经和肌肉疾病患者中，均可出现。 有研究显示，采用一个结构化的诊断算法，可以明确大多数呼吸困难患者的潜在病因。而这一诊断算法内包括了基本的实验室检查，心电图，胸片，肺功能，以及根据提示所需要的其他检查等多项变量。 据研究，至少有 20% 的患者，同时具有多个可造成其呼吸困难的原因。假如通过上述的诊断算法仍不能明确患者慢性呼吸困难的原因；或者患者有严重的呼吸窘迫或合并症，则应考虑将其早期转至心脏病，肺病或呼吸困难专科机构就诊。 治疗呼吸困难的方法有哪些？ 对呼吸困难的治疗包括以下几个方面，即：①心理支持和辅助行走干预；②优化其基础疾病及并发症的治疗；③缓解其共存的症状，如可导致患者呼吸困难的疼痛等；④直接针对患者的去适应状态，及其呼吸困难的感觉进行治疗。 有 I 级水平的证据，支持将肺康复疗法用于呼吸困难，特别是 COPD 患者的治疗；同样，也有 I 级水平的证据，支持对晚期疾病所致的呼吸困难患者，采用全身性的低剂量，缓释阿片类药物治疗。 由于研究结果不一致，或缺少可以取得临床净收益的证据，目前不推荐为没有严重低氧血症的呼吸困难患者进行氧疗；也不推荐为呼吸困难的患者使用苯二氮卓类药物。 对症治疗的不足，仍然是呼吸困难治疗过程中的一个重要问题。一项针对癌症患者的、基于人口的研究显示，在临终前的最后六个月、和最后两周内，患者因为以下原因而不得不急诊的比例，分别达到了有 9% 和 5%。这些原因主要包括疼痛，乏力，恶心，便秘，和呼吸困难等。而这类急诊，通常都可以通过适当的对症治疗和随访来加以避免。 此外，对于呼吸困难的治疗，还应关注患者、患者家属和其看护者的愿望，期待，及其恐惧与担忧等。例如，有些患者可能会担忧药物的副作用、成瘾性，及其耐受性；还有的患者会对其即将到来的死亡感到恐惧。 因此，治疗呼吸困难的较好方法，应该是开发一种既可以对患者呼吸困难的根本原因进行治疗（如果可能的话），同时又可以对其呼吸困难症状本身进行处理的治疗模式。而当患者的呼吸困难症状原因不明；或给患者造成了极大痛苦；或对治疗反应不足时，应考虑将其早期转至专科医疗机构（包括姑息治疗机构）进行治疗。 可用于难治性呼吸困难治疗的非药物干预措施有哪些？ 1、肺康复疗法 有强力的证据表明，对于有症状的心、肺功能受损患者而言，肺康复疗法可减轻其呼吸困难症状，提高其运动能力，并改善其生活质量。 一项包含了 12 个相关研究，共涉及 323 例患者的 Cochrane 分析显示，与常规治疗相比较，肺康复治疗可使受试者慢性呼吸病问卷 (CRQ) 中的呼吸困难指标，出现有临床意义的改善。而纳入该项 Cochrane 分析中的受试者，也包括了那些至少在平路急走或爬缓坡时，会出现呼吸困难的患者。 大部分与肺康复治疗相关的证据，均来自于针对 COPD 的研究；但也有一些有益的证据，来自于针对间质性肺疾病和癌症患者的研究。 一般认为，对于相关的呼吸困难患者，应采用多学科联合的肺康复治疗，其疗程至少应为六周，并应包括耐力和力量训练，改善呼吸方法，提供戒烟机会，优化基础疾病治疗，以及营养和心理支持等内容。 肺康复治疗对于患有稳定期合并症（包括心血管疾病和呼吸衰竭）的患者，也是有益和安全的。但肺康复治疗对于晚期疾病所致呼吸困难患者的长期疗效，还需有基于真实临床环境下的数据，来加以验证；而如何提高适合于晚期疾病患者病情的康复方案的可接受性和可行性，仍有待进一步研究。 2、多学科的呼吸支持服务 最近一项针对 105 例连续的晚期疾病患者的单盲随机试验显示，通过多学科的呼吸支持服务，可以改善受试者呼吸困难的“控制”程度。在纳入该研究的受试者中，54% 的人为 COPD 患者，20% 为癌症患者，还有 18% 为间质性肺疾病患者。其使用的多学科呼吸支持服务，则包括了呼吸医学、物理治疗、职业治疗、以及姑息治疗等方面的治疗内容。 研究结果显示，与常规治疗相比较，六周的研究治疗可使受试者在其慢性呼吸病问卷所涉及的范围内，出现平均为 0.58 分的差异。而这一差异对于相关患者可能有重要的临床意义。此外，值得注意的是，上述的多学科干预，还与受试者生存率的改善相关。 3、无创通气治疗 最近一项针对 200 例患有晚期实性癌症，并伴有急性呼吸衰竭患者的随机试验显示，与采用氧疗和按需使用吗啡治疗的患者相比较，无创通气治疗可使受试者通过 Borg 呼吸困难量表评估的呼吸困难程度，平均减少 0.58 分。 而 Borg 呼吸困难量表也是一种评定患者呼吸困难程度的工具。与上述 11 档的数值量表相似，Borg 呼吸困难量表共分为 12 档（从 0 分 -10 分之间）。其中，0 分表示“没有任何呼吸困难”；而 10 分则表示“最严重的呼吸困难”。 此外，无创通气治疗也可改善患者因 COPD 并发急性高碳酸血症型呼吸衰竭，而出现的呼吸困难症状。 目前认为，在对患者实施姑息治疗时，无创通气只适用于那些可以耐受该项治疗，并能通过该项治疗取得呼吸困难症状缓解的患者；而且该项治疗的有效性和可行性仍需要进一步的研究。 4、其它非药物干预措施 一项针对非药物干预缓解患者呼吸困难研究的 Cochrane 分析显示，按需使用步行辅助工具（例如，助行器，轮式行走架等），可以为患者提供一定的收益。此外，有证据支持相关的呼吸困难患者采用胸壁振动技术、和神经肌肉电刺激技术进行治疗，但这两种治疗方式在临床实践中的应用，可能会受到一些限制。 采用手持风扇吹向患者的口、鼻部位，也可以缓解患者的呼吸困难，且可能有比较好的效果，而这对那些失去行动能力的呼吸困难患者更是如此。尽管采用风扇治疗此类呼吸困难的效果还在研究之中，但这种方法具有成本较低的优点，且目前还没有发现其存在副作用。 可用于难治性呼吸困难的药物有哪些？ 1、阿片类药物 缓解慢性难治性呼吸困难的首选药物治疗，是通过口服或静脉途径应用低剂量的阿片类药物（I 级证据）。而阿片类药物似乎主要是通过降低神经中枢对于肺通气的需求，并影响患者对于呼吸困难的感知而起效。 一项纳入了九个小型随机对照研究（共涉及 116 例患者）的荟萃分析，和一项具有足够证明力的随机交叉试验（涉及 48 例患者）均显示，全身性的阿片类药物治疗，可使受试者的慢性呼吸困难程度，较其基线时减少约 20%。但基于目前的证据，不推荐相关患者通过雾化途径使用阿片类药物。 （1）哪些呼吸困难患者应该接受阿片类药物治疗？ 在评估阿片类药物相关疗效的试验中，其研究对象主要是一些患有重度 COPD（也有少量限制性肺疾病，癌症，或心力衰竭）；而且虽已经过了最优化的治疗，但其在休息或从事最小的日常活动时，仍存在呼吸困难的患者。 一项汇总分析显示，年轻的患者，以及那些存在严重呼吸困难的患者，可以从阿片类药物治疗中获得更大的收益。 目前，有关阿片类药物在严重慢性心力衰竭所致呼吸困难患者中使用的数据不多；而且此类治疗的获益证据，也因受试者潜在疾病类型的不同而缺乏一致性。 （2）阿片类药物治疗慢性呼吸困难时应该使用多大的剂量？ 一项针对口服阿片类药物剂量滴定的观察性研究显示，在 83 例相关受试者中，有 64% 的患者报告其呼吸困难减轻。其中，当规律性地使用每日 10 毫克的缓释吗啡制剂时，可使 70% 的患者出现应答反应；而当吗啡的剂量为每日 20 毫克，或其应用更频繁时，则有超过 90% 的受试者会出现应答。 每次增加阿片类药物剂量后，其疗效似乎会在 1 周内有所增加。但在开始用药三个月后，约 53% 的有应答者，可以从阿片类药物治疗中持续获益，而不再需要增加其阿片类药物的剂量。 晚期和终末期疾病患者，规律性地使用低剂量的缓释阿片类药物，看起来是安全的。其副作用主要是在刚开始阿片类药物治疗的前两天所出现的恶心，以及便秘等。在有关低剂量缓释阿片类药物的研究中，无一例患者出现呼吸抑制，或其他导致患者住院乃至死亡的严重不良反应。 最近一项针对 COPD 相关慢性呼吸衰竭患者的大型观察性研究显示，低剂量的阿片类药物治疗，与受试者入院或死亡风险的增加之间无相关性。但阿片类药物治疗，对于那些病情较轻患者所出现的呼吸困难的长期影响，及其临床净收益等，仍需要进一步研究。 （3）临床应用阿片类药物治疗呼吸困难时该如何开始和管理？ 阿片类药物治疗慢性呼吸困难时的方法，与其治疗疼痛时的方法相似。现有证据表明，此类患者应规律性地使用缓释阿片类药物，其起始剂量一般应与每日 10 毫克口服吗啡的剂量相当；此后逐渐增加剂量（最好每周调整一次），以取得治疗获益与其不良反应之间的平衡。此外，所有应用阿片类药物治疗的患者，均应接受针对其便秘的预防和治疗。 2、氧疗 氧疗经常被用于缓解患者的呼吸困难，但支持其疗效的证据并不一致。目前，还没有关于氧疗对于静息状态下，存在严重低氧血症（动脉氧分压＜7.4 kPa）的呼吸困难患者治疗效果的研究。 但一项涉及 239 例轻度或无低氧血症患者的大型双盲随机试验显示，与吸入空气相比较，氧疗并不能改变患者的呼吸困难程度。而且，氧疗的费用较高，可能会给一些患者带来不必要的经济负担。 此外，最近的一项交叉试验研究也发现，对于那些处于生命最后几天，或最后几小时的终末期患者而言，氧疗并不能缓解其呼吸困难的程度。该实验的研究者认为，绝大多数临近死亡的患者，好像并不能从氧疗中获益。所以，只有那些存在中、重度呼吸困难和低氧血症的患者，才需要考虑试用氧疗；而且，如果试用几天后仍不能使患者的呼吸困难缓解，即应将其停用。 3、其他可用的药物 （1）苯二氮卓类药物： 虽然苯二氮卓类药物经常被用于慢性呼吸困难患者的治疗，并可以缓解患者的焦虑，但最近一项纳入了七个研究（共涉及 200 例患者）的 Cochrane 荟萃分析发现，该类药物并不能缓解受试者的呼吸困难，反而会增加其嗜睡的风险。然而，由于纳入分析的这些研究存在异质性，且样本较小，因此，上述结论还有待进一步验证。 （2）此外，支持抗抑郁药、雾化吸入生理盐水或呋塞米等可减少患者呼吸困难的证据，目前还缺乏一致性。所以，这些疗法的效果也有待更有说服力的临床试验来加以证实。 编辑： 士心 |
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