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血管老化研究进展和临床应用 作者:张存泰(华中科技大学同济医学院附属同济医院)
随着年龄的增长，血管出现退行性改变，如内膜增厚、血管壁变硬、弹性减弱、舒张功能下降，这一系列的血管改变称为血管老化。研究表明，许多心脑血管疾病如高血压、冠心病、充血性心力衰竭和脑卒中都与血管老化密切相关。 一、伴随增龄出现的血管老化现象 （一）动脉管腔扩大 东京法医办公室对833具20岁到90岁尸体进行血管解剖发现，大动脉周径随着年龄增长而增加，两者呈线性相关，将大动脉分为五各部位进行研究：主动脉根部、主动脉弓、主动脉降部、腹主动脉和腹主动脉分叉部，其中主动脉降部相关性最强，Pearson’s相关系数达0.836。其次为主动脉弓、腹主动脉、主动脉根部和腹主动脉分叉部。女性的相关性强于男性，年龄≥60岁者相关性更强。这些提示动脉管腔扩大可以做为动脉老化的一种标志。 （二） 内中膜厚度增加 颈动脉内中膜厚度（CIMT）定义为血管腔内膜前缘至中膜-外膜前缘的垂直距离。CIMT随着年龄增加，从20岁至90岁，CIMT可增加3倍左右。尸检证实年龄相关的颈动脉壁厚度的增加主要是由于内膜的增厚。 （三）动脉硬度增加 弹性血管的中层包含大量的弹力纤维和平滑肌细胞。在中老年人群中，弹力纤维随着增龄也出现退化、变细、分叉、断裂，平滑肌细胞数量因为凋亡而减少，而胶原纤维数量增加。上述变化共同导致了动脉硬度增加。 脉搏波传导速度（PWV）是经典的动脉硬度的标志。2007年欧洲心脏协会的高血压治疗指南提出，将颈股大动脉脉搏波传导速度（cfPWV）增加作为高血压患者靶器官损伤的依据，以12m/s为界值，可诊断心、脑血管高危人群。臂踝脉搏波传导速度（baPWV）被认为是测量大、中动脉硬度的经典指标，测量更为便捷，baPWV随着年龄增长而增加。 （四）内皮舒张功能障碍 内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭的重要因素。血管对物理性或化学性刺激的反应性扩张，被描述为血流介导的血管舒张功能（FMD）。血管舒张功能受损与衰老相关。随着年龄增长，男性或女性的FMD均逐渐下降，≥60岁更为显著。 （五）内皮祖细胞数量减少 内皮祖细胞（EPCs），是介于干细胞和血管内皮细胞之间的定向干细胞。它主要生成和存在骨髓中，具有游走性，能够自我更新和增殖分化。目前主要是依靠细胞表面标志来区别未分化的EPCs，多数学者认为同时具有CD133+、KDR+的CD34+细胞是内皮祖细胞。老年人群血管中内皮祖细胞的数量减少，功能下降。 内皮祖细胞能够增殖分化成内皮细胞，为血管再生提供了条件。急性心肌梗死后冠脉内注射内皮祖细胞可改善左室功能。 （六）端粒长度缩短
端粒是位于染色体末端特定的结构，端粒长度被认为是一种组织特异性的生物标志，它随染色体复制而变短，而使用端粒酶逆转录酶则可阻止其缩短。当端粒长度达到临界值，细胞复制就会停止，此时细胞呈老化状态。 多项研究已经证明，随着增龄，端粒长度和人腹主动脉、髂动脉、髂静脉中的内皮细胞数目呈负相关。 二、血管老化与心血管疾病 血管老化与心血管事件具有密切联系。一项评估内皮祖细胞的基线水平与主要心血管事件（心肌梗死、住院、血管重建或心血管源性死亡）关系的研究，经随访一年发现，内皮祖细胞的基线水平越高，累积无事件生存率成阶梯式增长。在校正年龄、性别后，内皮祖细胞水平与主要心血管事件成反比（危险比=0.74，95％CI：0.62-0.89；p=0.002），提示内皮祖细胞的水平可预测心血管事件发生。 （一）动脉粥样硬化 动脉粥样硬化人群中，胶原纤维沉积增加、血管壁钙化增加，导致动脉硬度增加，顺应性下降，脉搏波传导速度增快。Ahmadi 等发现冠状动脉钙化与动脉顺应性受损相关，从而进一步肯定了动脉顺应性对冠心病的预测价值。我们实验室的研究发现baPWV与FramingHam积分正相关，对冠心病诊断具有中等预测价值（ROC曲线下面积为0.820）。ARIC研究报道，CIMT≥1.0mm，相对于CIMT＜1.0mm而言，罹患冠心病风险增加，男性和女性的危险比分别为1.85和5.07。 （二）高血压 内皮祖细胞的修复功能主要由早期内皮祖细胞实现。在2010年一项关于在体早期内皮祖细胞的修复功能的研究中，研究者建立了一种裸鼠颈动脉内膜损伤模型，分别从健康研究对象、新诊断高血压前期和高血压患者体内提取早期内皮祖细胞，并将其注入裸鼠血管内。通过RT-PCR测定端粒的长度评估内皮祖细胞老化。研究结果发现，同健康组相比，高血压前期或是高血压患者的内皮祖细胞修复能力受损（修复面积28±3％ VS 15±3％/13±2％，p＜0.05）在高血压前期或高血压组中，内皮祖细胞明显老化，同时NO的产出量明显减少。 （三） 糖尿病
研究发现与年龄和性别匹配的无家族史的健康个体相比，无高血糖、高血压但父母均为2型糖尿病患者的糖尿病子代颈动脉膨胀性降低，脉压增大，表明具有糖尿病易感性的糖尿病子代颈动脉硬度更大，甚至在血压、血糖代谢、体重异常前出现。 三、血管老化的机制 血管老化是心血管疾病早期病理表现之一，早期发现早期治疗可延缓疾病的发生和发展，起到保护靶器官的作用。但是目前血管老化的机制尚不十分清楚，多数学者认为有以下几种可能机制。 （一）氧化应激 大量文献报道，无论动物还是人类，在增龄过程中活性氧自由基增加，导致内皮功能障碍。氧化应激可通过高浓度O2- 灭活NO，引起明显的血管舒张功能障碍。冠脉循环或其他血管床发生的年龄相关的氧化应激，可导致NO生物利用度受损，致使血管根据器官需氧而实时调节血流的能力受损。另外，内皮源性NO 还具有显著的血管保护和心脏保护效应，包括抑制血小板聚集、炎症细胞粘附、促炎症因子诱导的信号传导，保留内皮祖细胞功能和调节组织能量代谢，NO的减少加剧了各种炎症反应，减弱了对心脏血管保护效应。同时，老化过程中氧化应激可引起NO合酶表达减少可进一步加重NO生物利用度受损。 （二）Ang II 信号 随着年龄增长，在大鼠、非人灵长类和人类中动脉中Ang II 信号级联放大增加。增厚的内膜中可发现Ang
II 含量最高。交感活性和血流动力学等因素可使得动脉壁中年龄相关的Ang II 增加。Ang II
信号可促进动脉壁胶原纤维生成、诱导NADPH氧化酶活性、增强血管平滑肌的迁移，可通过调节刺激和信号传导影响动脉结构和功能。 （三）端粒
端粒缩短引发细胞老化可能有三种机制参与：端粒DNA 的缩短可释放出端粒结合转录因子,该因子可激活衰老诱导基因或灭活某些细胞周期进行中所需的基因；某些反应可诱导DNA 损伤，从而导致细胞周期受阻；端粒的缩短使免疫功能下降。 （四）雷帕霉素靶蛋白（TOR）细胞内信号途径 TOR是丝/苏氨酸蛋白激酶，是一种对能量敏感的感受器。胰岛素、血糖和氨基酸等因素均可激活TOR途径。TOR途径被激活后，可通过S6K减少胰岛素受体底物IRS1/2，引起胰岛素抵抗，从而促进血管老化。热量限制和二甲双胍抗衰老效应就是通过抑制TOR途径。 四、血管老化的干预 （一）非药物干预 1.运动 在健康成人增龄过程中，规律的有氧运动可延缓弹性动脉变硬。坚持长期有氧运动的中老年人与同龄同性别久坐人群相比，大动脉脉搏波传导速度可降低。与此观察结果相一致的是，Tanaka和Moreau发现，参与耐力锻炼的人群与健康但无耐力锻炼的人群相比，年龄相关的大动脉顺应性的降低可减少50％。纵向研究也显示，久坐的健康中老年男性和绝经后激素代替治疗的女性，在3个月的耐力锻炼后，颈动脉顺应性可达到同年龄耐力锻炼的水平，在个别案例中，甚至可达到青年人水平。 2.热量限制（CR） 无节制的食物消耗可导致肥胖，引起糖尿病、动脉粥样硬化、血栓形成、高血压、癌症等疾病。从酵母、蠕虫、啮齿类到人类，限制热量摄入可延缓老化，延长寿命。CR可增加体内或体外质膜上辅酶Q依赖的还原酶，增强细胞膜的稳定性；增加NO生物利用度和改善内皮功能；减少老化过程中血管炎症反应；减少氧化应激。Ungvari Z 等研究发现，在F344老年大鼠中，终生予以CR，可减轻衰老诱导的内皮功能障碍。相应的，CR可显著改善无论药物还是血流诱导的NO介导的动脉舒张功能能。 （二）药物干预 1.降压药物 Kim-Thanh Ong等通过对15项随机、对照、双盲试验进行荟萃分析发现，短期（＜1月）或长期（≥1月）使用降压药物均可降低动脉壁硬度。大型临床试验HOPE和EUROPA的研究结果显示，在高心血管危险因素的人群中，长期高剂量的ACEI可改善动脉舒张功能。Tropeano AI等研究高血压合并2型糖尿病的随机、双盲试验也证实，大剂量ACEI组使颈动脉扩张性增加更显著。 2.调脂药物 Bedi US等通过对11项大型临床研究进行荟萃分析，得出结论：他汀类治疗可以延缓CIMT增长。 3.其他 如罗格列酮，吡咯列酮等降糖药物，可增加胰岛素敏感性，改善血糖，防止血管重建，抑制管壁炎症。抗晚期糖基化终产物如ALT711，减轻动脉僵硬，增加心搏出量，改善左室舒张功能。但以上治疗，需要更多的临床研究提供证据证实疗效。 五、展望
早在100多年前著名的诊断学家和临床学家William Osler就提出“人与血管同寿”，延缓血管老化可以延长人类寿命已成学界共识，但是目前有关血管老化的干预是否改善心脑血管疾病的预后的研究较少，需更多循证医学证据支持。 |
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