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EASD年会期间，基于肠促胰素的治疗仍是专家学者们讨论的热点，不仅有最新研究结果发布，还有专题论坛的深入探讨。随着这类新药物临床研究的不断开展和近年来临床使用经验的积累，人们对其认识也不断深入。胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一类重要的肠促胰素，根据其独特的生理效应，人们已研发出GLP-1类似物应用于2型糖尿病治疗。在此，杨文英教授和贾伟平教授将收揽本次大会中GLP-1相关最新进展，为读者细说GLP-1及其类似物在2型糖尿病中的应用现状与前景。 GLP-1是在营养物摄入刺激下，由远端小肠和结肠内的L细胞分泌的一种肠促胰素，近年来不断被发现的其独特的生理效应为2型糖尿病治疗带来了新的变革：①GLP-1可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，而且这些效应仅在葡萄糖水平升高时发挥，从而有效避免低血糖的发生；②GLP-1可以改善β细胞功能；③GLP-1延缓胃排空，改善餐后血糖控制，而且降低食欲，有助于减轻体重。根据这些生理作用，GLP-1被视为2型糖尿病治疗领域的新星。 GLP-1与胰岛素分泌 胰岛素在血糖控制中的作用早已被公认，但进食后胰岛素的分泌又受哪些因素控制呢？研究显示，在口服葡萄糖后，50%~70%的胰岛素分泌都是肠促胰素发挥作用的结果。 GLP-1作为一类重要的肠促胰素，其在进食刺激下迅速分泌。对于健康个体，GLP-1的24小时分泌水平与胰岛素分泌浓度显著相关（图1），显示了GLP-1刺激胰岛素分泌的重要作用。而且，GLP-1的分泌也呈双相性，1相分泌为进食后15~30分钟，2相分泌则在其后持续30~60 分钟，分别由神经内分泌因素及营养物与小肠的接触而引起 肠促胰素效应 另外值得关注的是，GLP-1对胰岛素分泌的刺激与进食密切相关，即在进食后胰岛素水平显著升高，而静脉给予葡萄糖后，胰岛素水平并未明显升高。这种独特的作用被称为肠促胰素效应。 在本次EASD会议中，致力于肠促胰素研究的德国诺克（Nauck）教授详细讲解了肠促胰素效应。由于这种效应的存在，使正常个体能在进食后迅速分泌胰岛素以控制血糖。 但是，对于2型糖尿病患者，肠促胰素效应减弱甚至消失，导致餐后胰岛素和C肽反应降低，发生高血糖。肠促胰素家族中，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在健康个体中很重要，但对于2型糖尿病患者，GIP的促胰岛素分泌活性作用丧失，而GLP-1仍保持促胰岛素分泌能力。 补充GLP-1增加胰岛素分泌 对于正常个体，GLP-1的水平为空腹5~10 pmol/L，餐后20~40 pmol/L。而对于2型糖尿病患者，GLP-1的浓度尚不确认，一项研究证实，2型糖尿病患者GLP-1水平显著降低，但另一项研究显示餐后60分钟2型糖尿病和健康对照组患者的GLP-1水平并无显著差异。但无论结果如何，可以明确的是，在同样水平的GLP-1刺激下，2型糖尿病患者β细胞分泌胰岛素的能力严重受损，而通过体外给予天然GLP-1达到药理学浓度（126 pmol/L），患者胰岛素分泌能力可以恢复。 GLP-1改善β细胞功能 β细胞功能障碍是2型糖尿病发生发展的重要病理机制，也正是β细胞量减少及功能障碍，引起胰岛素分泌不足。德国迈耶（Meier）教授在本次EASD会议报告中指出，GLP-1被发现可以直接作用于胰岛β细胞，通过多种途径增加β细胞量并改善其功能。Drucker等在1987年进行的研究已显示，GLP-1可以刺激胰岛素原基因合成胰岛素。近年来的动物研究也提示，GLP-1可减少β细胞凋亡，刺激β细胞新生和增殖。GLP-1改善β细胞的作用使其可以针对2型糖尿病的病理根源，改善血糖控制，甚至延缓糖尿病的进展。当然，Meier教授也指出，由于成人β细胞更新比大鼠和小鼠慢，因此任何增强β细胞再生的治疗方式，包括基于GLP-1的治疗，都需要持续较长的时间（如5~10年），才能改变β细胞量。 GLP-1具多效性 GLP-1的作用通过GLP-1受体介导，该受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体B1家族。研究显示，GLP-1受体分布于全身多种器官，除胰腺外，还有肾脏、心脏、胃、肺、小肠、垂体、内皮以及外周和中枢神经系统，发挥多重作用。 多途径降糖 多项研究已证实，GLP-1除作用于β细胞影响胰岛素分泌外，还可作用于胰岛α细胞，呈葡萄糖浓度依赖性抑制胰高血糖素的分泌。而且，GLP-1可抑制肝糖原输出，还可增强肝脏合成效应，使循环葡萄糖合成糖原，实现多途径血糖控制作用。 通过胃肠和中枢减轻体重 GLP-1受体在进食调节中枢（如下丘脑外侧核、背内侧核和腹内侧核）有表达，因而GLP-1可作用于中枢调节食欲。赞德（Zander）等的研究显示，GLP-1可以减少饥饿感，减少预计进食评估量，增加饱食感。而且，治疗6周时患者体重减轻1.9 kg。 心血管保护效应 美国戴维森（Davidson）教授在报告中指出，GLP-1的心血管保护作用除可来自减轻体重效应外，还可能通过GLP-1受体依赖或非GLP-1受体依赖的方式，介导直接心血管益处。如大鼠研究显示，GLP-1可以降低血压，保护缺血状态下的心肌；体外研究提示GLP-1可以扩张动脉；人体研究证实GLP-1具有改善心肌功能和内皮功能的作用。 总之，GLP-1具有改善β细胞功能、控制血糖的能力，还有减轻体重、保护心血管等潜能，可以对2型糖尿病患者的多种病理特征发挥作用，应用空间很大。但是，由于天然GLP-1在体内很快被降解，直接将其作为治疗药物需要持续输注，临床应用可行性较差。研究者们据此开发出长效GLP-1类似物[如利拉鲁肽（liraglutide）]，从而实现GLP-1的临床应用。现在，利拉鲁肽已在欧洲上市，成为了2型糖尿病患者的新选择。 来源：中日友好医院杨文英 【注】孟化，医学博士后、主任医师、副教授、研究生导师，首都医科大学附属北京友谊医院微创外科专家。擅长胃肠肿瘤手术、肥胖微创减重手术、糖尿病手术、食管反流手术等疾病。每周二下午北京友谊医院专家门诊。 孟化博士个人网站：www. 更多精彩文章，订阅公共微信“孟化医学在线”。关注微信号搜索“menghuayixuezaixian”，查找公众号“孟化医学在线” |
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