【综述】肠道胰高糖素原衍生肽在血糖稳态调控和糖尿病治疗中的作用

文章来源：中华糖尿病杂志2020,12(6):419-423

作者：郎杉 洪天配 魏蕊

单位：北京大学第三医院

摘要

作为人体最大的内分泌器官，胃肠道在血糖稳态调控和糖尿病治疗中的作用日益凸显。肠道产生的胰高糖素原衍生肽（PGDPs），即胰高糖素样肽-1（GLP-1）、GLP-2、胃泌酸调节素、肠高血糖素等，通过调控食物摄入、胃排空速率、胰岛素和胰高糖素释放等多条途径参与机体血糖稳态调节。基于肠道PGDPs的药物能够纠正2型糖尿病发病机制中的多种病理生理缺陷，有效改善血糖，已成为糖尿病领域的研究热点。

肠道不仅是食物消化吸收的主要场所，而且是重要的内分泌器官。肠道内分泌细胞能产生30多种激素，这些激素作用于下丘脑、胃肠道、胰腺等全身多个器官，调节食物摄入、胃排空、胰岛素释放等^[1]。近年来研究显示，肠道内分泌细胞及其分泌的激素在血糖稳态调控、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发生发展和治疗中发挥重要作用。基于肠道激素的降糖药物正在改变糖尿病的治疗格局^[2]。

前胰高糖素原（preproglucagon，GCG）基因主要在肠道内分泌L细胞、胰腺α细胞及脑干孤束核内特定的神经元中表达，转录产物被翻译为含158个氨基酸的胰高糖素原（proglucagon），在肠道被进一步加工产生5种胰高糖素原衍生肽（proglucagon-derived peptides，PGDPs），即胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、GLP-2、胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OXM）、肠高血糖素（Glicentin）及中间肽-2^[3]。目前肠道激素在血糖调控和T2DM治疗中的策略主要基于L细胞分泌的GLP-1，但近年来研究发现GLP-2、OXM以及肠高血糖素也参与调控糖代谢和能量稳态^{[4, 5, 6, 7]}。本文对目前肠道PGDPs的研究概况进行综述，以进一步梳理其降糖机制，为糖尿病的治疗提供新思路。

一、PGDPs的产生和转录调控

在不同的组织和器官中，胰高糖素原的结构相同，但翻译后加工过程具有器官特异性，导致最终剪切形成具有不同生物学功能的肽。在肠道L细胞和特定的神经元中激素原转化酶1/3高表达，其将胰高糖素原裂解产生GLP-1、GLP-2、OXM、肠高血糖素及中间肽-2；而在胰腺α细胞中激素原转化酶2占主导地位，切割胰高糖素原产生胰高糖素、主要胰高糖素原片段、肠高糖素相关胰多肽及中间肽-1^[8]（图1）。

注：GLP-1：胰高糖素样肽-1；GLP-2：胰高糖素样肽-2；Glucagon：胰高糖素；Glicentin：肠高血糖素；Oxyntomodulin：胃泌酸调节素；MPGF：主要胰高糖素原片段；GRPP：肠高血糖素相关胰多肽；IP-1：中间肽-1；IP-2：中间肽-2；PC1/3：激素原转化酶1/3；PC2：激素原转化酶2

图1  胰高糖素原在不同组织中选择性加工示意图（改编自文献^[3,7,8]）

GCG在整个肠道分布不均。在人体中GCG分别沿小肠和结肠表达量逐渐增加，回肠远端和直肠表达量最高^[9]。GCG转录调控具有组织和细胞特异性，不同转录因子与GCG启动子区域的DNA控制元件选择性结合可激活或抑制GCG表达^[10]。在胰岛α细胞中，转录因子Pax6与cMaf或MafB形成异二聚体，并通过与G1元件结合促进GCG表达；在胰岛β细胞中，转录因子Pdx1、Pax4和Nkx6.1与G1结合，并通过阻断Pax6/Maf异二聚体与G1元件的结合，抑制GCG转录；在肠道L细胞中，转录因子Pax6促进GCG表达，而Pdx1抑制GCG表达。除转录因子外，胰岛素能促进肠道GCG转录，抑制胰岛α细胞GCG转录。此外，Wnt信号通路特异性效应因子促进肠道而非胰腺GCG转录；肠道切除或损伤可增加肠道GCG表达^[3,8,10]。

二、肠道PGDPs在血糖稳态调节中的作用

肠道PGDPs通过调节食物摄入、胃排空速率、胰岛素和胰高糖素释放等多条途径参与血糖稳态调控，其作用总结见表1。

1.GLP-1：

在葡萄糖和其他营养素的刺激下，肠道L细胞释放GLP-1。GLP-1通过激活GLP-1受体及其下游信号通路，促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高糖素分泌，并可促进β细胞增殖并抑制其凋亡。此外，GLP-1可抑制胃酸分泌和胃排空，减缓肠道蠕动^[11]。GLP-1的胰腺外作用还包括促进肝糖原合成、抑制肝糖原分解从而降低肝糖输出，增加饱腹感、反馈性抑制食欲，促进肌肉组织摄取葡萄糖，增加胰岛素敏感性等^[12, 13]。GLP-1的胰腺内/外作用有助于维持血糖稳态^[4]。

2. GLP-2：

GLP-2可增加饱腹感，抑制摄食和胃酸分泌，延迟胃排空。与GLP-1下调胰高糖素作用相反，GLP-2在禁食和餐后都能增加胰高糖素水平，增强胰岛素敏感性，因此在血糖调控上GLP-2和GLP-1部分作用互补^[14]。此外，GLP-2能够促进肠道生长，改善肠道吸收功能，减少对全胃肠外营养的依赖。GLP-2类似物替度鲁肽已获准用于治疗依赖肠外营养的短肠综合征成人患者^[15]。

3. OXM：

最初关于OXM的研究主要集中在调控消化道生理功能，近年来研究发现OXM除抑制胃酸分泌、延缓胃排空等作用外，还能抑制食物摄入、增加能量消耗、促进胰岛素和胰高糖素释放及保护β细胞，具有良好的减重和改善糖耐量作用^[6]。OXM对应于胰高糖素原序列33-69，因此含有完整的胰高糖素序列（图1），具有胰高糖素样生物活性。OXM也能激活GLP-1受体（比天然配体效率低10~100倍），使得该分子成为胰高糖素受体/GLP-1受体双重激动剂。近年来研究发现，OXM能通过GLP-1受体依赖性途径降低血糖。虽然胰高糖素受体的活化限制了OXM的急性抗高血糖作用，但同时有助于OXM的促胰岛素分泌作用^[16]。然而，由于GLP-1受体和胰高糖素受体的活化在血糖调控中的作用是对立的，因此 OXM 的最终血糖效应备受关注。

4.肠高血糖素：

肠高血糖素由69个氨基酸组成，含有胰高糖素和OXM的全部序列（图1）。由于各肽间交叉反应明显，检测特异性差，因此针对肠高血糖素的研究较少，其生物学作用尚不明确^[7]。最初研究发现，肠高血糖素能促进大鼠肝细胞释放葡萄糖，其作用与胰高糖素类似。然而近年来有研究表明，肠高血糖素能刺激胰岛素分泌，升高血浆胰岛素水平，降低胰高糖素水平^[17]，具有与GLP-1和OXM类似的肠促胰素效应，但其作用的确切机制尚不清楚。肠高血糖素如何参与代谢疾病（如糖尿病或肥胖）的发生发展需要更多的研究来证实。

三、肠道PGDPs在糖尿病治疗中的作用

如上所述，肠道PGDPs能够通过多种途径调控血糖稳态，因此基于肠道PGDPs的降糖药物逐渐成为糖尿病（特别是T2DM）基础和临床研究的热点（图2）。胰高糖素水平升高以及GLP-1敏感性降低与T2DM发生发展密切相关。拮抗胰高糖素、升高GLP-1的药物正在研发或已用于T2DM治疗。此外，GLP-1与基础胰岛素，GLP-1与GIP、GLP-2、肽YY等的双重受体激动剂，GLP-1与GIP和胰高糖素三重受体激动剂，具有胰高糖素受体和GLP-1受体双重激动作用的OXM类似物或激动剂也在T2DM基础或临床研究中显示出良好疗效。

注：GLP-1：胰高糖素样肽-1；GLP-2：胰高糖素样肽-2；T2DM：2型糖尿病；OXM：胃泌酸调节素；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽

图2 PGDPs在T2DM病理生理和治疗中的作用

1.GLP-1：

GLP-1能够纠正T2DM发病机制中的多种病理生理缺陷，以GLP-1为基础的药物包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，因其降糖疗效明确、具有潜在的心血管保护作用、低血糖风险小、不增加甚至减轻体重等优势，被多个指南列为T2DM 的1线或2线治疗药物^[18]。然而部分使用该类药物的患者仍不能达到理想的血糖控制，因此在GLP-1基础上研发新的降糖策略仍十分必要。研究发现，GLP-1与基础胰岛素或肠/胰源性因子组合的复方制剂的降糖疗效可能优于单独使用GLP-1^[19]。多项临床试验显示GLP-1受体激动剂与基础胰岛素的组合制剂结合了两类药物治疗T2DM的临床优势，较单药治疗进一步降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）水平，且不良反应少于单用GLP-1受体激动剂^[20, 21]。多项GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependentinsulinotropic polypeptide，GIP）双重受体激动剂LY3298176的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果也相继发布，结果显示其比单纯GLP-1受体激动剂在血糖调控和减重方面更具优势，且不良反应轻微^[22, 23]。此外，GLP-1/GIP/胰高糖素三重受体激动剂能有效降低血糖，且减重效果与减重代谢手术相当^[24]。因此，以GLP-1为基础的新型双靶点或三靶点激动剂有望成为T2DM合并肥胖患者治疗的新选择。

2.GLP-2：

GLP-2降低血糖的作用有限，目前糖尿病治疗方面主要集中在其与GLP-1联合应用的研究。基础研究显示，GLP-1/GLP-2共激动剂ZP-GG-72可降低饮食诱导肥胖小鼠的空腹血糖水平，增加肠道重量。短效GLP-1/GLP-2共激动剂GUB09-123能显著降低T2DM模型db/db血糖和HbA_1c水平，延缓胃排空，进一步延迟葡萄糖进入肠道和血流，并且其改善血糖能力优于单用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽^[25]。有趣的是，GLP-1与GLP-2的组合可能改善单用每种肽治疗引起的不良反应，如GLP-1治疗引起的恶心和GLP-2治疗造成的腹部不适^[26]。由于GLP-1/GLP-2共激动剂目前仅限于临床前研究，对于T2DM患者的治疗效果需进一步的研究明确。

3.OXM：

由于天然OXM进入血液循环后很快被二肽基肽酶Ⅳ降解，并且其对胰高糖素受体和GLP-1受体的作用低于其同源配体，因此天然OXM难以直接应用于临床。目前通过改变 OXM 肽链结构、延长其体内半衰期，平衡胰高糖素受体和GLP-1受体活性来研发与 OXM 生理功能相似、药代动力学更稳定、且能避免潜在副作用的OXM类似物或GLP-1受体/胰高糖素受体双重激动剂^[6,27]。研究显示OXM类似物能显著降低链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠随机血糖，升高循环胰岛素水平，降低胰高糖素水平，改善葡萄糖耐量和外周胰岛素敏感性。进一步研究发现，该作用可能与胰岛β细胞增殖能力增强、β细胞总量增加有关^[28]。除OXM类似物外，研究发现在饮食诱导的肥胖小鼠和恒河猴中，GLP-1受体/胰高糖素受体双重激动剂较单纯GLP-1受体激动剂减重幅度更大，同时能改善胆固醇、脂质和葡萄糖代谢^[27,29]。最近一项临床试验显示，一种新型GLP-1受体/胰高糖素受体激动剂（SAR425899）在健康志愿者和超重/肥胖T2DM患者中具有良好的耐受性，且能显著降低超重/肥胖T2DM患者的体重、空腹血糖和HbA_1c水平^[30]。目前OXM类似物或GLP-1受体/胰高糖素受体双重激动剂的研究较少，需要更多基础研究的证据和更大规模的临床试验来证实其疗效和安全性。

4.肠高血糖素：

因肠高血糖素生物学作用尚不明确，基于肠高血糖素的药物研发仍处于起步阶段。近年来的研究主要探讨肠高血糖素在代谢紊乱患者中的预测作用。研究显示，与健康受试者相比，肥胖患者的空腹肠高血糖素较低，减重代谢手术后肠高血糖素水平升高。术后患者的葡萄糖耐量试验出现与肠高血糖素升高相关的血糖降低，但尚未发现T2DM患者的肠高血糖素和空腹血糖存在相关性^[7]。最近一项在肥胖青少年中的研究显示，无论禁食还是餐后，糖耐量受损患者的肠高血糖素水平均低于糖耐量正常者。与糖耐量正常的肥胖者相比，合并T2DM的肥胖者的空腹或糖耐量后的肠高血糖素/胰高糖素和GLP-1/胰高糖素比率都降低，提示血糖稳态受损可能有利于产生胰腺来源的PGDPs。在空腹血糖正常的肥胖者中，与空腹血糖、胰岛素、胰高糖素或活性GLP-1相比，空腹肠高血糖素水平更能预测糖耐量受损，预测灵敏度为100%，特异度为56%^[31]。因此，肠高血糖素有望作为肥胖或糖尿病相关代谢紊乱的生物标志，但其预测的有效性需要在大样本人群中进一步验证。

四、小结与展望

胃肠道在血糖稳态调控和糖尿病治疗中的作用日益凸显，肠道PGDPs虽然均衍生自肠道内分泌L细胞的胰高糖素原，但具有各自独特的生物学功能。目前以GLP-1为基础的药物已广泛应用于临床，能显著降低血糖，提高患者生活质量。GLP-2具有促进肠道再生作用，在血糖调控方面与GLP-1发挥协同作用。OXM将GLP-1的抑制食欲作用与胰高糖素的促进产热和脂肪分解作用相结合，从而显著降低体重、改善糖代谢。肠高血糖素在血糖稳态中的研究虽然刚起步，但其在肠道生理学和代谢疾病中的作用有望成为糖尿病潜在的生物标志物。近年来GLP-1与肠道或胰腺其他激素联合治疗已成为糖尿病或减重领域研究的热点，进一步阐明各激素与GLP-1协同降糖的机制并尽量避免可能存在的不良反应，将为糖尿病治疗提供新的策略。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志