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鼻窦炎诊治指南 疾病简介： 一个或多个鼻窦发生炎症称为鼻窦炎(sinusitis)，累及的鼻窦包括：上颌窦、筛窦、额窦和蝶窦，这是一种在人群中发病率较高的疾病，影响患者生活质量。鼻窦炎可分为急性、慢性鼻窦炎2种。急性鼻窦炎多由上呼吸道感染引起，细菌与病毒感染可同时并发。慢性鼻窦炎较急性者多见，常为多个鼻窦同时受累。 疾病分类 鼻窦炎可分为急性、慢性鼻窦炎2种。急性鼻窦炎病程<12周，主要表现为持续的较重的上呼吸道感染症状，包括鼻堵、脓涕、头痛等。慢性鼻窦炎的病程>12周。 根据严重度的视觉模拟刻度(VAS)评分(10cm)，将这种疾病分为轻度和中/重度： 轻 度 = VAS 0-4cm 中/重度 = VAS 5-10cm 急性鼻窦炎(Acute sinusitis) 疾病简介 急性鼻窦炎是鼻窦粘膜的一种急性化脓性炎症，常继发于急性鼻炎。 致病原因 急性鼻窦炎多由上呼吸道感染引起，细菌与病毒感染可同时并发。常见细菌菌群是肺炎链球菌、溶血性链球菌和葡萄球菌等多种化脓性球菌，其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌属，后者常见于儿童。其他的致病菌还有链球菌类、厌氧菌和金黄色葡萄球菌等。由牙病引起者多属厌氧菌感染，脓液常带恶臭。真菌及过敏也有可能是致病因素。 急性鼻窦炎的感染常来自于：窦源性感染、鼻腔源性感染、邻近组织源性感染、血源性感染、创伤源性感染，还有全身因素和中毒因素导致的。 发病机制 鼻窦乃颅骨中充满气体的空腔，这些空腔被覆粘膜。鼻窦炎乃指空腔中粘膜肿胀及发炎。最常见的致病原因为鼻腔感染后继发鼻窦化脓性炎症。此外，变态反应、机械性阻塞及气压改变等均易诱发鼻窦炎，牙的感染可引起齿源性上颌窦炎。 鼻窦炎的罹患因素包括患者的体质、环境因素、病菌的毒力，还与患者遗传特质和鼻腔鼻窦的解剖结构异常有关，变应性因素也是重要原因之一。在各种鼻窦炎中，上颌窦炎最多见，其后依次是筛窦、额窦和蝶窦的炎症。上颌窦因窦腔较大，窦底较低，而窦口较高，易于积脓，且居于各鼻窦之下方，易被他处炎症所感染，故上颌窦炎的发病率最高。严重的鼻窦炎可伴发相应骨髓炎或眼眶、颅内感染等并发症，重者甚至可以致命。鼻窦炎可以单发，亦可以多发。 病理生理 早期为急性卡他期，粘膜短暂贫血，继而血管扩张，渗透性增加，粘膜红肿，上皮肿胀，纤毛运动迟缓，上皮下层有多形核白细胞和淋巴细胞浸润，分泌物为浆液性或粘液性。后即转入化脓期，窦腔粘膜水肿及血管扩张加重，炎性细胞浸润更为明显，分泌物变为粘脓性，时间越久，充血越重，毛细血管可破裂出血，由于水肿压迫，使血液供应不足，可发生纤毛上皮细胞坏死脱落，此时分泌物为黄色脓液。少数病例可发生窦壁骨炎、骨髓炎和其他并发症，一般多见于幼儿。 临床表现 1.好发群体 所有人群均易发生，低龄、年老体弱者更多见。 2.疾病症状 1)全身症状：常在急性鼻炎病程中患侧症状加重，继而出现畏寒发热、周身不适、精神不振、食欲减退等，以急性牙源性上颌窦炎的全身症状较剧。儿童发热较高，严重者可发生抽搐、呕吐和腹泻等全身症状。 2)局部症状①鼻阻塞：因鼻粘膜充血肿胀和分泌物积存，可出现患侧持续性鼻塞。②脓涕：患侧鼻内有较多的粘脓性或脓性分泌物擤出，初起时涕中可能带少许血液，牙源性上颌窦炎者脓涕有臭味。③局部疼痛和头痛：急性鼻窦炎除发炎导致鼻部疼痛外常伴有较剧烈的头痛，这是由于窦腔粘膜肿胀和分泌物潴留压迫或分泌物排空后负压引发，刺激三叉神经末梢而引起。急性鼻窦炎疼痛有其时间和部位的规律性。前组鼻窦接近头颅表面，其头痛多在前额、内眦及面颊部，后组鼻窦在头颅深处，其头痛多在头顶部、后枕部。急性上颌窦炎：常前额部、面颊部或上列磨牙痛，晨起轻，午后重。急性额窦炎晨起前额部巨痛，渐渐加重，午后减轻，至晚间全部消失。筛窦炎多头痛较轻，局限于内眦或鼻根部，也可能放射至头顶部。蝶窦炎表现为眼球深处疼痛，可放射到头顶部，还可出现早晨轻、午后重的枕部头痛。但是有些人的疼痛症状不典型，无法单纯根据头痛的特点来确定受累的鼻窦。④嗅觉下降。 3.疾病危害 该病影响病患的生活质量，可能会导致下呼吸道感染，严重者有可能引起眼眶、颅内并发症。 诊断鉴别 1. 典型症状 主要症状： 鼻塞，脓涕; 次要症状： 头面部胀满和压迫感，嗅觉改变。 2. 体征 1)局部红肿及压痛：前组急性鼻窦炎由于病变接近头颅表面，其病变部位的皮肤及软组织可能发生红肿，由于炎症波及骨膜，故窦腔在体表投影的相应部位可以有压痛。后组急性鼻窦炎由于位置较深，表面无红肿或压痛。 2)鼻腔检查：鼻腔粘膜充血肿胀，尤以中鼻甲、中鼻道及嗅裂等处为明显。前组鼻窦炎可见中鼻道积脓，后组鼻窦炎可见嗅裂积脓，或脓液自上方流至后鼻孔。 3. 辅助检查 1)鼻内镜检查：鼻腔内可见脓液，鼻腔粘膜充血水肿。 2)体位引流：如疑为鼻窦炎，鼻道未查见脓液，可行体位引流试验，以助诊断。 3)X线鼻窦摄片：X线鼻颏位和鼻额位摄片有助于诊断，急性鼻窦炎时可显示鼻窦粘膜肿胀，窦腔混浊、透光度减弱，有时可见液平面。因颅骨重叠，观察效果欠佳。 4)鼻窦CT：可见鼻窦内液平面或软组织密度影。CT由于其分辨率高，观察病变较为细致和全面，是目前诊断急性鼻窦炎的较好指标。 5)鼻窦MRI：可见鼻窦内长T2信号，可以与鼻窦软组织影相鉴别。 慢性鼻窦炎 疾病简介 慢性鼻窦炎(chornic sinusitis)为鼻窦的慢性化脓性炎症。较急性者多见，常为多个鼻窦同时受累。 疾病分类 1、单纯型慢性鼻窦炎(Simple type chronic sinusitis) 1 期：单发鼻窦炎(Single-shot sinusitis); 2 期：多发鼻窦炎(Multiple sinusitis); 3 期：全组鼻窦炎(Full set of sinusitis)。 2、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 1 期：单发鼻窦炎伴单发性鼻息肉; 2 期：多发鼻窦炎伴多发性鼻息肉; 3 期：全组鼻窦炎伴多发性鼻息肉。 3、多发性鼻窦炎或全组鼻窦炎伴多发性、复发性鼻息肉和/或筛窦骨质增生。 致病原因 1、 急性鼻窦炎 多因对急性鼻窦炎治疗不当，或对其未予彻底治疗以致反复发作，迁延不愈，使之转为慢性。此为本病之首要病因。 2、 阻塞性病因 鼻腔内的阻塞性疾病，如鼻息肉、鼻甲肥大、鼻腔结石、鼻中隔偏曲、鼻腔肿瘤、鼻腔填塞等阻碍鼻腔鼻窦通气引流，是本病的重要病因。 3、 致病菌毒力强 某些毒力较强的致病菌，如患猩红热时的乙型溶血性链球菌，其所致的急性鼻窦炎，极易转为慢性。 4、 牙源性感染 因上列磨牙的牙根与上颌窦底部毗邻，若牙疾未获根治，易成为牙源性慢性上颌窦炎。 5、 外伤和异物 如外伤骨折、异物存留或血块感染等，导致慢性鼻窦炎。 6、 鼻窦解剖因素 由于各个鼻窦特殊的或异常的解剖构造，不利于通气引流，亦为不可忽略的自身因素。 7、全身性因素 包括各种慢性疾病、营养不良、疲劳过度而导致的机体抵抗力低下。同时，还有各种变应性因素及支气管扩张所诱发的病因。 发病机制 慢性鼻窦炎常与慢性鼻炎同时存在并称为鼻鼻窦炎。鼻鼻窦炎是涉及鼻腔和一个或以上鼻窦黏膜的炎性病变。鼻和鼻窦的黏膜是连续的，鼻窦黏膜的炎症经常是由鼻腔黏膜的炎症引起的。病因可能是粘液纤毛系统受损，(细菌)感染，过敏，其他原因引起的黏膜肿胀，只有很少是由鼻腔或鼻窦形态学/解剖学变异导致的物理阻塞所引起的。窦口鼻道复合体是由上颌窦口、前组筛窦及其开口、筛漏斗、半月裂和中鼻道组成的功能性结构，在鼻鼻窦炎发病机理中占主要地位。最基本的要素就是保持最佳的鼻腔通气和清洁。窦口的开放能有效地影响粘液的合成和分泌;而且，它使粘液纤毛系统容易清除微粒和细菌。 如果相对于粘液的量来说窦口太小，粘液分泌增加(如上呼吸道感染)，或者纤毛功能受损，问题就产生了。分泌物淤滞，细菌排出停止，会引起或加剧黏膜的炎症反应，同时黏膜的通气减少，导致纤毛功能障碍。这些恶性循环很难停止，而且情况持续下去，将导致慢性鼻鼻窦炎。 病理生理 粘膜增厚，固有膜水肿，血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞，间质内有较多圆形细胞浸润。急性化脓性鼻窦炎转入慢性期后，部分粘膜被破坏，常伴有鳞状上皮化生和肉芽组织形成，固有膜明显增厚，其内有大量淋巴细胞、浆细胞浸润。局部可有息肉形成。鼻窦炎性病变严重时，可扩散并侵犯邻近组织引起相应组织病理学变化，诱发骨髓炎、眼眶蜂窝织炎、软脑膜炎和脑脓肿等，甚至导致败血症。 慢性鼻窦炎中又以鼻息肉最引人注意，而既往研究显示不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎在发病机制和治疗预后等方面存在不少差异。比如，不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎组织以中性粒细胞浸润为主，而绝大多数鼻息肉组织则以大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润为其主要特征。故有专家将慢性鼻窦炎分为伴鼻息肉和非鼻息肉两类。两者在主观症状方面差别不大，但客观检查显示伴鼻息肉慢性鼻窦炎的患者有更为严重和广泛的黏膜病变，这同黏膜局部更为显著的EOS浸润状态有关。 临床表现 1.好发群体 所有人群均易发生，低龄、年老体弱者更多见。 2.疾病症状 1)局部症状①脓涕：鼻涕多为脓性或粘脓性，黄色或黄绿色，量多少不定，可倒流向咽部，单侧有臭味者，多见于牙源性上颌窦炎或真菌感染。②鼻塞：轻重不等，多因鼻粘膜充血肿胀和分泌物增多所致。③嗅觉障碍：鼻塞和炎症反应可导致嗅觉障碍。④头痛：慢性鼻窦炎一般无明显局部疼痛或头痛。如有头痛，常表现为钝痛或头部沉重感，白天重，夜间轻。前组鼻窦炎多表现前额部和鼻根部胀痛或闷痛，后组鼻窦炎的头痛在头顶部、后枕部。患牙源性上颌窦炎时，常伴有同侧上列牙痛。⑤其他：由于脓涕流入咽部和长期用口呼吸，常伴有慢性咽炎症状，如痰多、异物感或咽干痛等。若影响咽鼓管，也可有耳鸣、耳聋等症状。 2)其他症状：眼部有压迫感，亦可引起视力障碍，但少见。头部沉重压迫感，或仅有钝痛或闷胀痛。 3)全身症状 症状较轻缓或不明显，一般可有头昏、易倦、精神抑郁、萎靡不振、纳差、失眠、记忆力减退、注意力不集中、工作效率降低等症状。极少数病例若已成为病灶者，可有持续低热。 3. 辅助检查 1)鼻内镜检查：即前、后鼻孔镜检查，用麻黄素收缩鼻粘膜，然后仔细检查鼻腔各部，可见水肿、脓涕或息肉。 2)体位引流：疑有慢性鼻窦炎而中鼻道或嗅裂无脓液存留时，可行体位引流检查。 3)上颌窦穿刺冲洗术：上颌窦穿刺冲洗既是对上颌窦炎的一种诊断方法，也是一种治疗措施。冲出液宜作需氧细菌培养和药敏。 4)X线鼻窦摄片：对诊断不明确或怀疑有其他病变者，可协助诊断。 5)牙的检查：在可疑牙源性上颌窦炎时，应进行有关牙的专科检查。 6)鼻窦CT诊断：鼻窦CT有助于明确病变范围，有助于明确局部骨质变化情况，有助于与鼻腔肿瘤相鉴别。CT由于其较高的分辨率，观察病变较为细致和全面，是目前诊断慢性鼻窦炎的良好指标。 7)鼻窦MRI：MRI对鼻窦内软组织和液体有较好的区分度，对术前制定完备的手术方案有益。 注意事项 1、在秋冬季或感冒流行期间，外出应该戴口罩，应该避免公众集会，尽量少去公共场所，对发病者要做好隔离工作，对污染的室内可用白醋熏蒸进行空气消毒。 2、鼻炎大多是着凉感冒引起的，所以要加强体育锻炼，增强抵抗力，如晨跑、游泳、冷水浴、冷水洗脸等都可增强体质，提高人体对寒冷的耐受力。 3、鼻窦炎日常生活注意事项应避免过度疲劳、睡眠不足、受凉、吸烟、饮酒等，因为这些因素能使人体抵抗力下降，造成鼻黏膜调节功能变差，病毒乘虚而入而导致发病。 4、保持室内空气的湿度，或使用空气过滤器，不要让鼻子太干燥，及时更换、清洗寝具，防止螨虫及其分泌物诱发变应性鼻炎。 5、鼻窦炎患者平时可常做鼻部按摩，注意擤涕方法，鼻塞多涕者，宜按塞一侧鼻孔，稍稍用力外擤，之后交替而擤，鼻涕过浓时以盐水洗鼻，避免伤及鼻粘膜。 6、鼻窦炎患者需遵医嘱及时用药，慢性鼻窦炎者治疗要有信心与恒心，保持性情开朗，精神上避免刺激，同时注意不要过劳，注意加强锻炼以增强体质。 7、鼻窦炎急性发作时，多加休息。卧室应明亮，保持室内空气流通，但要避免直接吹风及阳光直射。 8、鼻窦炎久治不愈时应向医生咨询手术治疗的必要性，若接受手术务必遵医嘱按时复查，避免手术复查不及时引起的手术失败和疾病复发。 http://jibing./bdy/2013/0520/133224.html 鼻窦炎治疗流程 治疗方法 治疗细则 药物治疗1 抗生素：Macrolides（大环内酯类抗生素）虽然不可以清除细菌，但可以减少慢性细菌感染的毒性和减少细胞损害。在激素治疗失败的病例中，选择性的应用长期低剂量大环内酯类抗生素治疗是有效的。 药物治疗2 血管收缩剂：能收缩鼻腔肿胀的粘膜，以利鼻窦引流。但血管收缩剂不宜长期使用，会有引起继发药物性鼻炎之虞。 药物治疗3 粘液促排剂：在标准的治疗方法上加入粘液促排剂可以获得更好的治疗效果，主要是可以减少治疗时间。 药物治疗4 抗组胺药：尽管在慢性鼻－鼻窦炎的治疗中并没有建议使用抗组胺药，但在美国，一项研究显示在慢性鼻－鼻窦炎的治疗中，抗组胺药还是经常被使用，可以明显减轻喷嚏、流涕和鼻塞症状，但对鼻息肉的大小无明显影响。 药物治疗5 高渗盐水：高渗盐水可以改善鼻粘膜纤毛清除率，有临床试验结果显示高渗盐水在咳嗽、流涕、鼻后滴漏症状各个评价指标中均有明显效果。 物理治疗 一般用超短波透热疗法，以辅助治疗。 手术治疗 内镜下鼻窦手术：为目前首选方法。在鼻内镜明视下，彻底清除各鼻窦病变，充分开放各鼻窦窦口，改善鼻窦引流，并尽可能保留正常组织，是一种尽可能保留功能的微创手术。 中医治疗 以芳香通窍、清热解毒、祛湿排脓为原则。 对于一个确诊的慢性鼻窦炎患者，推荐的治疗程序应该是：首先进行药物治疗(包括局部和全身应用)，在药物治疗无效的情况下进行鼻窦CT扫描，如果有影像学改变及手术指征，再行鼻内镜手术。 原文链接：http://jibing./bdy/2013/0520/133227.html    ------------------------------------------- 中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南（CPOS-2008）全国巡讲 常见问题解答 许庚 董震 周兵 程雷 1．急性鼻窦炎(ARS)和慢性鼻窦炎(CRS)的发病机制和临床有何区别？（董震） 急性鼻窦炎一般先由病毒感染，产生以鼻塞、流涕为主的急性鼻炎等临床症状。大量含有病毒及炎性因子的分泌物通过患者擤鼻进入鼻窦，引起鼻窦粘膜急性感染性炎症，肿胀的黏膜阻塞窦口，使得鼻窦引流和通气受阻，使窦内黏膜炎症进一步加重。一般均有自限性，约有60%~70%患者在7-10天炎症可自行消退。病毒性鼻窦炎一般有 0.5% ~ 2% 发生急性细菌继发性感染。若“感冒”后10-14天病程若超过10天，鼻部症状加重，产生多量脓涕，伴有发热、头疼等症状，此即急性细菌性鼻窦炎。 其主要致病菌是肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）, 嗜血流感杆菌（Hemophilus influenza）,和 莫拉卡他菌（Moraxella catarrhalis.）此时则需要抗菌素进一步治疗。 慢性鼻窦炎发病机制复杂。病原微生物（细菌、真菌）、变应原（过敏原）、先天性或获得性黏液纤毛功能异常、先天免疫或获得性免疫功能异常、鼻内解剖异常等因素可通过不同途径和方式引起鼻窦黏膜超过12周以上的炎症反应。通常不伴有细菌在鼻部的直接感染和繁殖。 综上所述，尽管CRS的发病机制是复杂的，作为慢性炎症其病理大致分三个阶段：①致病原的攻击；②以促炎细胞激活、细胞因子、炎性介质释放为主的应答反应；③终末器官的炎症反应（细胞浸润、腺体分泌、血管新生、组织水肿等）。由上看出，CRS病理实质是黏膜的慢性炎症，由鼻窦黏膜上皮细胞和T细胞介导，通过细胞因子、趋化因子以及炎性介质对促炎细胞的激活，引起炎细胞浸润、腺体增生和黏蛋白分泌的异常、组织重塑等病理改变。因此，这些过程就构成了CRS的治疗基础。 2．细菌生物膜在CRS发病中起什么作用？（董震） 细菌生物膜是指细菌在不利于其生长的环境下（如营养物质缺乏，特别是铁离子等金属离子缺乏）通过产生胞外多糖被膜多聚物，使其相互粘连形成的细菌群落。生物膜相关感染具有典型的临床特征：①感染呈慢性病程；②对宿主防御系统和抗生素治疗的天然抵抗性。抗生素治疗可明显消除生物膜释放的浮游细菌引起的症状，但无法杀死生物膜。当治疗停止时，生物膜可以作为病灶引起感染复发；除非经手术切除细菌定植表面，否则生物膜感染通常会持续存在。有证据显示，细菌从生物膜中释放是一个生物膜内细菌群体调控的自然程序性脱离模式。如果宿主防御机制和抗微生物制剂不能消除慢性生物膜感染，那么它就成为体内急性感染发病的“细菌孵化所（niduses）”。 Costerton（1999）等人提出，生物膜是慢性待续性感染的常见原因。这对CRS的临床治疗具有重要的临床指导意义：①抗生素治疗主要是针对CRS急性期由生物膜释放的浮游细菌有效，故CRS应用抗生素治疗是非常必要的；②在CRS，生物膜的持续存在使之成为体内“细菌孵化所”，其内细菌产生的超抗原（superantigens, SAgs）可刺激淋巴细胞（T细胞和B细胞）和促炎细胞（嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等）释放多种炎性介质，导致黏膜局部的炎症反应；另外，通过对生物膜形成过程的研究发现，在细菌初始定植（colonization）时，就有黏膜纤毛上皮损伤，此后浮游细菌不断释放并定植其他部位，导致黏膜上皮的反复损伤及损伤范围不断扩大，而且随着疾病的慢性化，出现杯状细胞、腺体细胞增生，基底膜增厚以及基质胶原沉积等组织重塑(tissue remodelling)。糖皮质激素具有抗炎和抑制重塑发生、进展的作用，故CRS应用糖皮质激素是合理的。③慢性鼻窦炎应用小剂量大环内酯类药物是合理的，因为发现该类药物有抑制生物膜形成的作用。 3．为什么说细菌生物膜是CRS难治性的主要因素？（许庚） 以往治疗CRS多数采用1999美国疾病控制中心推荐的阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代进行治疗，并同时使用局部糖皮质激素或黏液促排剂，临床上大概有10-36%的 CRS患者虽经FESS和长期这种药物治疗仍不能获得满意的症状恢复，其共有的特征就是鼻窦黏膜炎症不消退，始终处于充血水肿的状态。由于上述这些药物对细菌生物膜基本没有什么作用，所以一部分病人成为难治性CRS. 1999年Costerton JW在《Sicence》发表了他的重要论著：“细菌生物膜：持续性感染的最常见因素”， 系统论述了细菌生物膜难以控制的原因：1.对宿主自身免疫防御反应的拮抗作用，2. 对抗生素的拮抗作用，3.对激素的拮抗作用。细菌生物膜保护了细菌并激发产生一系列免疫反应，导致炎症的持续存在。根据黏膜长期炎性水肿的特征，以往曾认为CRS的难治性可能与变应性因素有关，但是长期局部糖皮质激素+短期全身激素+长期抗组胺药物的使用，并不能使这些炎性水肿改善或消退，为此单纯使用变应性因素的原理难以解释“难治性”这一复杂的临床现象。 2005年Sanclemment JA报告了细菌生物膜与CRS的持续性炎症有关，至2009年4月世界鼻科学大会上，Palmer（国际鼻科感染与变态反应学会ISIAN主席）认为大约30-50%CRS存在细菌生物膜有关，成为 CRS难治性的主要原因之一。Wormald PJ在《Am J Rhinol》报告了几乎所有FESS后效果不好的患者中都存在细菌生物膜，因此认为细菌生物膜是CRS 难治性最重要的原因。 我们相信，随着大环内酯药物拮抗细菌生物膜的机理研究及临床应用的不断进展，大多数难治性CRS将不再难治。 4．大环内酯药物通过哪些途径抑制或拮抗细菌生物膜生长？（许庚） 目前知道有两种途径 （1）通过减少藻酸盐黏液含量抑制早期细菌生物膜生长。藻酸盐黏液是细菌生物膜在初期生长的时候所需要一种物质，当藻酸盐浓度较高时，有利于细菌生物膜生长，反之则受到限制。有研究表明：在500ml 藻酸盐培养液中加入大环内酯药物培养18小时，藻酸盐含量为4.91±0.78mg.而未加入大环内酯药的对照组藻酸盐含量为30.92±2.41mg.两者具有显著差异。 （2）通过抑制酰基丝氨酸内酯酶、抑制Ⅰ、Ⅳ型菌毛扩展，使细菌间沟通失败。细菌生物膜生成时依靠纵向生长和横向生长两种扩展方式。纵向生长是在细菌生物膜形成早期、依靠细菌I型菌毛扩展的一种单一的垂直生长方式，使之更易黏附于黏膜表面并发芽、增殖。横向生长是细菌生物膜纵向生长到一定阶段时，细菌之间利用细胞密度依赖性调节系统，通过相互间的化学信号沟通以连接、融合成片的膜样菌落，同时保持菌落间水通道的开放与细菌的活性，促使细菌Ⅳ型菌毛扩展。在这一过程被称为“群体感应”，是细菌生物膜形成的主要方式。有研究表明，大环内酯药物作用于细菌的Ⅰ基因区,抑制酰基丝氨酸内酯酶活性，不仅可以抑制细菌活性，同时可使细菌膜功能降解并最终导致和细菌间沟通失败，并有效抑制Ⅰ、Ⅳ型菌毛扩展引起的“蹭动”现象，进而阻止细菌生物膜形成与繁殖。这种抑制具有药物的剂量依赖性。 上述两种机制不仅可以抑制细菌生物膜的初期形成，而且对已经形成的细菌生物膜的生长和繁殖具有拮抗和破坏作用。这可以从从两类实验报告中得到佐证：对已经形成的肺炎链球菌生物膜给予克拉霉素干扰3天后明显减少，5天后基本消失。连续给予克拉霉素后，痰中绿脓菌素（PYO）下降。 5．何谓大环内酯药物的多重抗炎机制（或多途径抗炎机制），该机理在治疗CRS中有何优势？（许庚） 2009年4月Lund教授在世界鼻科学大会上关于CRS 临床治疗进展的专题报告中的一张幻灯片这样描述：大环内酯药物治疗CRS的依据为：具有抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用机制。就CRS病因学和病理生理学过程而言：（1）炎症是CRS的主体病变形式，因此抗炎治疗首当其冲。（2）在其发病过程中，30-50%与细菌生物膜有关。目前知道细菌生物膜既能够对抗宿主本身的防御反应，又具有对激素和抗生素的拮抗作用，成为CRS难治性的重要因素。为此抗细菌生物膜成为治疗CRS的重要内容。（3）虽然目前理论研究的观点认为CRS的发病与细菌感染没有直接关联，但是也没有资料能够肯定的否定细菌感染参与了CRS的发病。就象细菌生物膜虽然引起的是免疫反应，但是细菌在黏膜表面生长和定植也是客观存在。使用阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代对CRS进行二周的短期治疗可以收到一定的治疗效果就是临床证据。CPOS-2008推荐把小剂量、长期大环内酯药物初始二周的治疗采用常规抑菌剂量就是处于这种对抑菌作用的考虑。就我们对抗生素的认识，能够同时具备抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用于一身的药物就是大环内酯类药物。 为此，EPOS-2007推荐，当急性鼻窦炎(ARS)，有明确细菌感染的情况下，首先选择使用阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代，对于CRS应首选大环内酯药物进行治疗。 6．什么是CRS多途径药物治疗？（许庚） CRS多途径药物治疗就是不宜使用单一种类的药物进行治疗，应针对CRS病因学的复杂性同时使用两种以上的药物，一般包括：小剂量大环内酯药物、局部糖皮质激素、黏液促排剂三种，连续使用三个月以上。如果患者有明确的变应性因素存在，还要给予二周以内的全身激素，或至少2个月以上的全身抗组胺药物。也可以同时给予一些中药（虽然中药治疗CRS的机理和临床证据都不明确）。 7．为什么CRS不能采用单一抗炎药物治疗（许庚） （1）首先要确认基本概念，即双途径抗炎是指两种抗炎药物的同时使用。并不存在哪一种可以优先使用，哪一种可以以后使用。2009年4月我去美国出席国际鼻科学会，就此问题找到Fokkens教授，询问这个问题，她告诉我，双途径抗炎是指两种药物同时使用，不存在哪个先那哪个后。当与Lund教授，Bachert教授谈论这一个问题时，他们一致认为：就慢性鼻窦炎复杂的病因学机制和临床难治性来说，双途径抗炎是目前最为可靠，最为规范的治疗方法。 （2）双途径抗炎治疗的基本原理：参与慢性鼻窦炎发病的病因学非常复杂，有炎症因素，变态反应因素，细菌生物膜的作用，当然也不能完全排除感染的因素存在。参与的炎性细胞因子有肿瘤坏死因子，嗜酸细胞阳离子蛋白，IL-1,4,5,6,8等多种.....无论是局部激素还是大环内酯药物的 任何一种，都不可能覆盖上述全部炎性物质，例如局部激素只对IL-4,5起作用，大环内酯类药物只对IL-1,6,8起作用。同时局部激素和 头孢类抗生素对细菌生物膜无效，而研究表明30-50%的慢性鼻窦炎与细菌生物膜有关(Palmer2009），而且是手术后疗效不满意的最重要因素（Wormald2008)。目前我们能够知道唯一能够对抗细菌生物膜的药物就是大环内酯类药物（Lund2009). （3）如果一定要选择其中的一种药物进行治疗（比如治疗费用较高，超出患者承受能力），那么就要根据病人的实际情况。按照原理应该是：以变应性因素为主的，可以首选局部糖皮质激素，以炎症或者细菌生物膜因素为主的可以首选大环内酯类药物。但是我们目前的临床检验手段并不能完全鉴别哪些病人的病因学是以变态反应为主，哪些病人有或者没有细菌生物膜的参与，为此只能按照经验猜测。变态反应主要参与的炎性介质是IL-4,5.引起组织间隙水肿导致鼻阻塞，为此局部糖皮质激素对改善鼻塞的作用比较明显。而炎症多为IL-1,6,8，中性粒细胞细胞趋化和弹性蛋白酶增加导致的分泌物增多，因此大环内酯药物对于减少炎性分泌物效果更佳。 既然我们已经明确双途径抗炎的重要性，那么无论从规范治疗方法，争取最好的治疗效果，缩短治疗周期和减少治疗费用（如果一种药物治疗效果不理想，仍旧需要追加双途径抗炎治疗）几个方面来说，都应该尽可能地说服患者在第一次接触治疗时，就选择规范化的治疗并坚持三个月以上，这需要对患者做大量的说明和解释工作，而不应该把处方交给病人简单地说一句：“拿回去吃三个月”就完事了，把病人搞的丈二和尚摸不着头脑。详细交代病情和治疗方法，治疗目的，争取得到病人的理解和配合，解决病人的依从性问题，其实这就是我们医生的责任。 8．大环内酯类药有多种，CPOS-2008为什么只推荐使用十四元环?（程雷） 慢性鼻-鼻窦炎的病理本质是炎症反应，而非细菌感染。现有的研究表明，临床常用的大环内酯类药物中只有十四元环药物（克拉霉素、罗红霉素、红霉素）具有免疫调节和抗炎作用（Majima Y. Am J Med, 2004）。另外，从药代动力学来看，大环内酯类药物中克拉霉素的生物利用度好、血浆半衰期适中（7～8h），适宜于3个月以上长期用药。而十五元环大环内酯药物（如阿奇霉素）半衰期过长，为35-48小时，长期应用会造成体内蓄积。十六元环大环内酯药物（如麦迪霉素）对炎性细胞因子没有抑制作用，因此也不适合使用。 9．CPOS-2008提出的小剂量、长期大环内酯药物治疗的具体方法？（周兵） 根据现有的具有循证基础的文献研究，针对慢性鼻鼻窦炎伴或不伴鼻息肉，CPOS-2008提出了小剂量和长期大环内酯类（十四元环）药物治疗。所谓小剂量是指采用常规治疗量的一半（半量），例如：克拉霉素（克拉仙）250mg，每日1次，持续3个月以上。其他同类药物在治疗鼻窦炎的时候，药物的剂量选择亦遵循此原则。长期或长时程的概念，则是指采用低剂量的大环内酯类药物治疗鼻窦炎的疗程不少于12周。研究和临床实践表明，用药达24周或更长，疗效更稳定，尤其是顽固性或复发鼻窦炎。 10．长期使用小剂量大环内酯药物会否引起肠道菌群失调和耐药性增加？（许庚） 目前还没有这方面的详细研究报告，理论上认为长期使用抗生素将引起菌群紊乱以及耐药性增加。日本学者作过这样的研究：采用每天500mg抑菌剂量，持续8周的方法，对139例使用克拉霉素的病人鼻腔携带的金黄色葡萄球菌与142例安慰剂的对照组进行了比较，结果表明实验组的金葡菌被显著抑制，而治疗前实验组与对照组没有差别。在另外一组同样剂量和时间的对口咽流感嗜血杆菌的观察中，143例实验组与147例安慰剂对照组没有发生有意义的差别。 关于耐药性的研究，采用抑菌剂量的克拉霉素和罗红霉素连续8周，观察小鼠肠道五中常见细菌的耐药性，结果表明双歧杆菌属、消化链球菌属、链球菌属三种出现耐药性，但是在停药后两周后耐药性消失。而另外两种：大肠杆菌和优杆菌属则未发生耐药。 根据上述长期抑菌剂量的研究结果推测，如果减少剂量，其抑菌和增加耐药的可能性将会减低，需要进一步临床研究和观察。 11．长期使用小剂量大环内酯药物的安全性问题（胃肠道问题、转氨酶升高、继发真菌感染）？（周兵） 一个药物口服使用在12周以上，被问及最多的当然是药物的安全性问题。14元环大环内酯类药物的代谢是通过肝脏进行的，极少数人服用后会出现肝脏转氨酶的增高，有时和剂量无关。这种肝功的异常有可能比较严重，但却是可逆的。当然，既然决定采用长期口服小剂量大环内酯类治疗方法，定期检查肝功是必要的。比较多的不良反应时胃肠道不适，如恶心、腹泻等。避免或预防出现胃肠道不适的方法，可以采用多饮酸奶的方法，补充肠道必要的乳酸菌。继发真菌感染尚无严重病例报告，尽管服药后可以出现短暂肠道或口咽部细菌的耐药及口腔念珠菌病等问题，但停药后，这种问题会逐渐消失。根据《中国药典》的介绍，十四元环大环内酯药物中，红霉素的副作用最高（5-30%），罗红霉素次之（>4%）,克拉霉素最低（<3%）。当然药物的生产质量（药物有效成分，杂质含有率）显得非常重要。 12．我国相关政策规定抗生素使用不能超过一个月，如何理解超过三个月的大环内酯药物治疗？（周兵） 的确，按照传统认识，大环内酯类药物属于抗菌药，如果按照卫生部相关政策，使用该药物超过三个月就明显违规了。但需要指出的是，目前，大环内酯类（主要指14元环）药物由于其被发现具有良好的抗炎特性，在呼吸道疾病治疗领域，包括鼻窦炎的治疗，越来越被广泛采用，并且取得良好的效果。所以，他的“身份”已然发生了变化，即应该把他看做是一种抗炎药物。在CPOS2008中，就明确底把大环内酯类（14元环）药物，列入抗炎药物行列，而作为推荐治疗鼻鼻窦炎的药物，因此，也就不难理解，三个月的疗程，是抗炎过程的需要，换言之，不能套用抗生素的使用规定。 13．十四元环大环内酯药物有多种，如何评定、选择及有何依据？（许庚） 常用十四元环大环内酯药物有三种：红霉素、罗红霉素、克拉霉素。与大环内酯药物小剂量、长期应用密切相关的几个指标如下：（1）生物利用度，（2）蛋白结合率，（3）组织分布与浓度，（4）血浆半衰期，（5）副作用。 根据《中国药典》的资料，三种十四元环大环内酯药物药物的药理学指标如下； 种类 生物利用度 血浆半衰期（小时） 蛋白结合率（%） 分布部位 副作用 红霉素 30 1.4-2.0 70-90 肝、胆、脾 肺、肾 5-30 罗红霉素 70-80 8.4-15.5 96 扁桃体、鼻黏膜、前列腺 > 4 克拉霉素 55 7-8 42.5 鼻黏膜、扁桃体、肺 2-3 从表中可以看出，红霉素生物利用度低，半衰期太短，不在鼻腔鼻窦分布，副作用也比较高，因此不适合使用。罗红霉素和克拉霉素是比较好的选择。 14．怎样根据临床症状决定停止治疗的时间？（程雷） 慢性鼻-鼻窦炎症状迁延不愈，需要树立长期治疗的观念。大环内酯类药物一般在治疗4～6周后症状有较明显改善，至少应持续用药3个月，部分患者需用药治疗6～12月。有文献报道，与治疗3个月相比部分患者在治疗12个月时疗效得到进一步改善（Wallwork B, et al. Laryngoscope, 2006）。因此，在治疗期间应定期随访，最好做到疗程个体化。 15．儿童服用克拉仙的剂量和方法？（程雷） 适用于3岁以上儿童，每天5～8mg/kg，分早、晚2次口服，疗程一般为8～12周（Iino Y. JOHNS, 2006）。一部分鼻窦炎患儿用药后疗效显著，临床症状消失后即可停药。 16．目前国内有小剂量大环内酯药物治疗CRS的实践经验吗？效果如何？（许庚） 中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院从2007年底开始这种治疗方法的临床应用和探讨。首先针对的是一组难治性慢性鼻窦炎的患者。难治性鼻窦炎（Refractory Chronic Rhronic Sinusitis,RCRS）是指虽然经过FESS手术后常规药物治疗三个月，仍然不能完全治愈的一类病人，约占10-36%。 （一）对难治性鼻窦炎的疗效观察 方法：（1）病例来源：2004-2006年经鼻内镜鼻窦手术后2年以上、长期迁延性鼻窦炎症、疗效评定为未愈者13例。（2）治疗方法：大环内酯药物（克拉仙）：250mg/天，连续口服超过12周（12-28周），同时使用局部糖皮质激素+黏液促排剂。（3）疗效评定：慢性鼻窦炎视觉模拟量表（VAS）,鼻内镜检查量化评估（Lund- Kennedy评分法）。通过治疗前后的比较，对治疗效果进行主客观综合评价。(4)疗效评价时间：治疗结束时与结束后3、6个月。 结果 （1）13例患者中1例经5个月治疗无效中断治疗，其他12例均达到项目设定的停药标准，时间分别为:12周4例，16周2例，20周5例，24周1例，28周1例。（2）综合评价治疗结果：非常好6例，好4例，比较好2例，不好1例。（3）治疗前后的VAS，Lund-Kennedy评分均有显著统计学差异（p<0.001）。（4）目前全部随访患者已经超过一年，疗效维持于停药时水平。（5）13例患者未发现药物副作用和不良反应，肝肾功能均未受到影响。 结论（1）小剂量（250mg/天）、长期（超过12周）大环内酯药物（克拉仙）+局部糖皮质激素+黏液促排剂治疗FESS后顽固的持续性迁延性炎症具有非常显著的临床效果，疗效也比较稳定。比单独使用局部糖皮质激素效果好，一般在治疗维持4-5个月的时候，可获得持续的改善。（2）大环内酯药物（克拉仙）临床安全性和患者耐受性较好，适合长期使用。 （二）全国多中心临床观察 2008年春季，在全国五个中心城市的19家大专院校的附属医院进行了一项多中心临床观察（北京、上海、广州、杭州、南京）：对328例CRS患者使用250mg克拉仙Bid连续治疗14天，观察了鼻阻塞、鼻分泌物增多、头面部闷胀感三种主要症状的改善和缓解情况：结果表明（1）CRS患者的总体症状获得有意义的改善和缓解（p<0.001）,（2）各种分类症状也都获得有意义的改善和缓解（p<0.001）。未发现明显的药物副作用，患者有良好的依从性。 |
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