建议建立药品上市许可持有人制度

【导读】我国现行《药品管理法》和相关法规所规定的药品许可制度是上市许可与生产许可“捆绑”管理模式，即药品上市许可(批准文号)只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品监管部门对上市许可(批准文号)持有人与生产许可持有人合并进行管理的制度。

冯丹龙委员

一、 提案建议制度提出的背景和理由

1. 我国现行药品上市许可制度

药品是关乎人民群众生命健康的不可或缺的特殊产品，因此各国对药品的整个生命周期都实行严格的监管，同时通过监管制度来保障和推动安全有效药品特别是新药的研发和生产。药品监管制度的一个重要组成部分是药品许可制度;而药品许可制度的支柱之一是上市许可制度。

我国现行《药品管理法》和相关法规所规定的药品许可制度是上市许可与生产许可“捆绑”管理模式，即药品上市许可(批准文号)只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品监管部门对上市许可(批准文号)持有人与生产许可持有人合并进行管理的制度。

2. 药品上市许可持有人制度介绍

与我国不同，欧美等发达国家实行的药品许可制度是药品上市许可持有人(Marketing Authorization Holder，MAH)制度，即采用把上市许可与生产许可分离的管理模式。在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体;根据自身情况，上市许可持有人可以自行生产，也可以委托其他生产企业进行生产;上市许可持有人对药品的安全性、有效性和质量可控性负全责，生产许可持有人仅按照委托生产合同中相关条款规定的产品质量责任对上市许可持有人负责。

3. 我国现行药品许可制度存在的问题

随着我国社会经济不断发展、市场经济逐步建立与完善，人民群众对安全、有效和可及药品的需求和关注日益增长，自2001年起实施的把上市许可与生产许可合一的“捆绑式”管理体制越来越暴露出其制度局限性，无法有力地推动我国药品产业的良性有序发展，无法适应全球化时代与国际药品管理制度接轨的需要，无法有效地落实相应的法律责任，从而无法满足人民群众日益增长的健康需求。概括而言，现行管理体制造成的主要问题包括：

(1)药品研发动力不足。由于上市许可和生产许可捆绑在一起，为把研发成果转化为可使用的医药产品，研发者或投资建厂，从而导致成本扩大，无力再从事其他新药研究;或追求短期利益，进行技术转让，从而不再关心药品的进一步改进和完善;更有甚者，一些研发者采用“暗箱操作”的手法私下多次转让或分段转让，或进行“重复研发”，导致我国药品研发的低水平重复和研发乏力状况。

(2)行业资源配置效率低下。生产企业为追求市场效益，不断扩大药剂生产的品种并建设新的生产线，从而造成药品生产重复建设和生产设备闲置率过高的虚假“繁荣”现象;更有一些企业以剂型、包装、规格等不同为由重复申报批准文号，造成上市许可泛滥和空置，严重影响我国制药行业整体的良性有序发展。

(3)相关主体权责不清。现行《药品管理法》并未清晰界定药品生产者、经营者和医疗机构等相关主体的具体责任，一旦出现药品质量问题，由于缺少负担全责的主体，容易导致患者权益得不到有效的法律保障。同时，现行法律没有明确规定研发者的法律责任，导致研发者以技术转让为由将责任转移至生产企业。。

(4)政府行政资源浪费。捆绑式监管虽然曾经起到了严格监管的作用，但由于社会发展和这一制度内在的缺陷，导致监管部门把大量资源浪费在低水平重复申报的审批上，而无法形成有效的监管，也难以有效地对现行监管体制进行深入改革和创新。

4. 药品上市许可持有人制度的必要性和可行性

他山之石，可以攻玉。面对我国现行药品许可制度的上述局限和现实问题，在我国《药品管理法》修订的过程中，可以根据我国药品监管和社会发展的需求，大胆借鉴国外行之有效的“药品上市许可持有人制度”，创新我国药品监管体制。

借鉴这一制度的必要性如下：

(1)促进药品研发和创新。药品上市许可持有人和生产许可持有人分离的管理模式有助于研发者获得和集中资金、技术和人力进行持续研究和新药研发;有助于明确和强化研发者在药品研发、生产、流通和使用的整个周期中承担适当的责任，促使其通过科研进一步完善有关技术、保障药品质量安全;有助于改变研发者为眼前利益而“一女多嫁”和“隐形许可持有人”的现象;有助于作为上市许可持有人的研发者不仅通过技术转让，而且通过委托生产或其他形式合作生产，提高现有生产设备利用率，促进医药产业的专业化分工，真正实现产学研紧密结合的机制，从而改变我国药品研发投入不足和研发乏力的被动局面。

(2)优化行业资源配置。该制度有利于改变生产企业把“批文号”作为资本，低层次重复、低水平发展，以及表面上“繁荣”、实际上空置浪费的混乱现状，有利于我国药品生产行业的优胜劣汰、结构调整和升级换代。

(3)提升行政监管效能。该制度能够使药品监管机构集中精力和资源对“上市许可申请”进行有效监管并落实药品安全责任;能够形成“上市许可持有人”对药品生产和流通全程负责并参与监管的“政府主导、多元参与”的药品监管新体制。

(4)厘清各主体法律责任。该制度有助于厘清和落实药品生命周期中所有参与方的法律责任，强化研发者、生产者和其他参与者的药品质量、安全责任意识，有利于在发生药品安全事件时明确各主体相应的法律责任，更好地保障消费者权益。

尽管该制度有上述优势和效果，但是若不考虑国情而机械地照搬欧美的做法，即将药品上市许可持有人的范围简单扩大到药品研发机构、药品经营企业，甚至自然人，有可能会出现上市许可持有人数量过多、素质不高、不利于进行药品上市后监管等问题。因此，在我国建立上市许可持有人制度还应当考虑我国现实国情和该制度可行性的问题。

本提案从上述必要性出发，认为我国当前也具备建立这一制度的可行性。其主要理由如下。

(1)经济社会发展和《药品管理法》修订的机遇条件。我国现行“捆绑式”的监管体制已经实施有十三年之久，在当时药品研发和生产水平低下、市场格局混乱的情况下，它发挥了一定的积极作用。但是在我国药品研发和生产水平逐步得到提高，人民群众对安全、有效和可及药品需求的不断增长，药品行业竞争国际化趋势加强的情况下，它已经不符合“使市场在资源配置中起决定性作用”的要求和现代药品监管规律的要求，其弊端也已暴露。我国《药品管理法》的修订也已经正式启动。因此应当借此修订之机，探索药品管理体制创新的新路径，解放思想，大胆创新，调整格局，与时俱进，整顿药品行业秩序，提升其整体实力。

(2)产业升级趋势的客观要求。我国医药行业确实存在集中度偏低，大量中小型企业资金少、实力弱，责任承担能力有限，企业责任意识淡薄，质量保障水平参差不齐、药品安全风险控制能力相对较弱的现状。但是这些不是不进行管理制度创新的根据，反而是激发改革决心和动力的理由。这一制度是我国药品行业升级换代和发展的客观需求。

(3)顶层设计的眼界和能力。在总结以往经验教训和借鉴国外成功经验的基础上，针对上述问题，我国在设计和建立上市许可持有人制度时能够形成“循序渐进”和“整体推进”的路径共识，即制定上市许可持有人的资格准入制度，选择药品行业发展较好的地区试点，并根据形势发展逐步扩大;同时也要避免“单打独斗”，在建立上市许可持有人制度的同时，要求持有人建立风险控制、不良反应监测、责任承担等机制和相应规范，做到“成龙配套”、“整体推进”。

(4)创新治理体制和提升监管能力的客观要求和条件。虽然“分离式”监管模式把上市许可和生产许可分开来进行监管，看似给已经不堪负重的监管机构增加了更多的工作量，但实际上则并非如此。因为“捆绑式”监管只是把上市许可和生产许可的主体人为地捆绑在一起，其审批程序仍然是两套，工作量并没有减少。而“分离式”监管模式则按照市场规律和法律界定厘清了监管程序，并将一部分监管责任交给了上市许可持有人，因而有利于简化监管程序，节省监管机构的资源，形成“政府主导、多元共治”的新型治理模式。

(5)通过改革求发展，通过创新除弊端。现有“隐形许可持有人”和“批准文号泛滥”等现象往往成为推迟改革的借口，而我国的实践证明，只有改革才能有出路，才能有发展。建立上市许可持有人制度具有利用改革措施倒逼制度创新和破除现有困境的作用，即在建立新的“分离式”监管模式过程中逐步控制和解决现有问题，通过“建章立制”形成“釜底抽薪”之势，使得当前存在的某些乱象失去存在的条件。

二、建立我国药品上市许可持有人制度方案的建议

1. 改革思路和基本原则

如上所述，建立药品上市许可持有人制度是我国药品管理体制创新和药品行业发展的必然;应当在大胆借鉴国外先进经验和立足我国国情的基础上，以建立药品上市许可持有人制度为突破口，促进药品研发、生产和经营者建立和完善风险控制、药品不良反应报告和监测、药品知识产权和药品产品责任等相关配套制度，探索和推动我国药品监管体制创新;以开放药品委托生产为重点，按照市场规律优化药品行业资源配置，鼓励研发创新，推动产业升级。

这一改革的基本原则包括：

(1)以改革推动发展的原则;

(2)积极稳妥、循序渐进的原则;

(3)重点突破和全面协调配套的原则;

(4)政府主导和多元共治的原则;

(5)发挥市场在资源配置中决定性作用的原则;

(6)简化程序和科学监管的原则;

(7)鼓励和推动创新药研发的原则;

(8)从我国国情和实际需要出发，大胆借鉴国外先进经验的原则。

(鉴于这些原则已经在上文中分别论述过，此处不再赘述。)

2. 药品上市许可持有人具体制度和路径设计

(1)设立上市许可持有人资格准入条件。

为保证上市许可持有人的药品质量、安全性管理水平和责任承担能力，避免一哄而起，我国上市许可持有人的资格应当有明确规定，并按照循序渐进的原则，适时逐步扩大。概括而言，申请人必须满足三方面的资格准入条件：

(i)内部监控机构设立：申请人须设立质量监控部，负责落实药品质量管理规范(Good Quality Practice，GQP)，监控并确保药品生产和上市销售过程中的质量;还须设立风险管理部，负责落实药物警戒规范(Good Vigilance Practice，GVP)，开展药品上市后安全信息的收集、评价和应对，以及后续研究。

(ii)相应人员配备：申请人须配备具备一定资格的生产销售总负责人，负责统管药品质量保证和上市后安全管理和风险控制的全部活动，以及质量监控部和风险管理部的沟通协作工作，代表申请人处理药品质量问题和事故;其他须配备的人员还包括质量监控部负责人和风险管理部负责人，以及其他必要的工作人员。

(iii)管理制度建设：申请人须建立完善的药品质量监控体系，由质量监控部制定并实施GQP中要求的质量控制等相关标准和操作规程;还须建立药品不良反应(Adverse Drug Reaction，以下简称ADR)报告和监测管理制度，并由风险管理部制定并实施药物警戒规范(GVP)和上市后研究质量管理规范 (Good Post-marketing Study Practice，GPSP)所要求的上市后风险管理相关标准和操作规程。

上市许可持有人的申请和审批程序可以防止出现药品许可持有人良莠混杂、许可无序的问题。

(2)设置上市许可持有人准入程序。

上市许可持有人申请程序的设计应遵循“从实际出发”、“简化程序和科学监管”和“发挥市场在资源配置中决定性作用”的原则，在现有药品生产许可和药品上市许可申请程序的基础上，拆分上述两类许可申请程序，把药品上市许可程序与“上市许可持有人资格准入”程序合并，即把“上市许可持有人资格”作为药品上市许可申请的前置程序条件。其操作程序一般为：首先，符合上市许可持有人资格准入条件的申请人向省级药监部门提出上市许可持有人资格申请，并递交相关证明资料;其次，省级药监部门对其申请资料进行形式审查和现场检查，符合规定的，授予上市许可持有人资格证书，成为具有上市许可资格的药品上市许可申请人。无论药品上市许可持有人选择自行生产还是委托其他符合条件的生产企业生产，都必须在药品整个生命周期中都对药品安全负责，从而使其持续关注和参与监控药品的安全质量，成为“多元管理体制”中的一元。

(3)通盘考虑，精心设计上市许可持有人制度实施路径。

虽然上市许可持有人制度的建立看似一个局部的改革措施，但其牵一发动全身的效果非常突出，具有通过一小步改革而倒逼药品监管制度全面改革的效果，因而其影响面会较大。在我国目前医药行业发展和社会保障尚未达到欧美发达国家水平的背景下，为了确保上市许可持有人制度的顺利实施，应当遵循“积极稳妥”和“重点突破和全面协调配套”的原则，大力推动相关制度建设，形成各种制度协调配套和全面推进的局面;同时要注重顶层设计，研究改革措施与现行体制的关系，尽可能地有效控制这一制度建立过程中带来的潜在改革风险，把改革的成本降到最低。具体而言，上市许可持有人制度的引入能够成为监管制度改革的突破口，进而调整现有政策和法律;通过选择特定范围试点、积累经验，稳步推进，逐步建立和健全上市许可持有人制度，进而推动我国药品监管制度创新。

(4)结合并充分利用2010版《药品生产质量管理规范》(Good Manufacturing Practice，以下简称GMP)实施的有利条件，有效推动上市许可持有人制度建立。由于2010版GMP充分借鉴国际先进GMP的要求，大大提高了行业准入门槛，从而有助于从下面三个方面控制上市许可持有人制度的潜在风险，即：

(i)2010版GMP要求企业建立质量风险管理制度和完善质量保障体系，从生产者角度提高了药品质量保障水平，从而为上市许可持有人制度的实施铺平道路。

(ii)2010版GMP有助于提高医药行业集中度和企业竞争实力，使优质企业实际承担药品安全责任的能力有所提升，从而为上市许可持有人制度打造了有利的外部环境。

(iii)2010版GMP引入了质量受权人制度，从而有助于保证委托生产、合同外包等生产方式的质量，更好地衔接上市许可持有人质量监控和风险管理的制度。

(5)以《药品不良反应报告和监测管理办法》(2011年修订版)的颁布为契机，强化上市许可持有人依法承担责任的意识，完善ADR监测制度的范围、机构、人员、程序等内容，进而明确上市许可持有人在药品上市后安全监控和风险管理的责任，降低药品上市后的安全风险。

(6)逐步放开药品委托生产，稳步过渡到完全的上市许可持有人制度。鉴于上市许可持有人既可以自己组织生产也可以委托其他生产企业生产的制度安排，可逐步放开药品的委托生产。委托生产主体可先放宽到药品生产企业、拥有医药生产业务的制药集团公司总部、持有《进口药品注册证》或《医药产品注册证》的法人;并为了给上市许可持有人制度的出台创造条件，可以先对现有批准文号的企业提供如下政策优惠：

(i)允许申请药品上市许可的企业可以不自建生产线，采取委托生产的方式进行申报而获得药品批准文号;

(ii)已有药品批准文号的生产企业，可以选择按2010版GMP改造后自行生产，也可全部或部分放弃旧有生产条件，委托符合条件的生产企业(受托方)进行生产;

(iii)委托方应当向受托方派驻该药品的质量受权人。

上述政策优惠应当严格参照上市许可持有人资格要求进行审批，切勿造成“尚未清场、新人涌入”的局面。

(7)选择特定地区先行试点，不断积累经验。鉴于上市许可持有人制度的建立涉及面广，我国地区差异明显，很有必要先行试点以积累经验，进而顺利全面推进。

(i)试点品种可从生产工艺成熟、产品质量可控性好、稳定性高的剂型领域(片剂、胶囊、口服液等)中选择，以控制产品质量风险;

(ii)试点地区可从医药产业相对比较发达、市场监管比较规范的地区中选择，因市场需求较大、风险容易控制，试点较易获得成功;

(iii)试点企业可从诚信、规范且有责任承担能力的企业中选择;

(iv)根据我国药品产业发展的实际状况和市场需求，宏观设定有资格的上市许可持有人的整体数量以及不同时期和地区的数量分配，避免一哄而起，重蹈乱局的结果;

(v)建立与准入相配套的“淘汰”制度和程序，不能形成只进不出和没有后续监管、评估制度的局面。

对于企业诚信度、责任能力、安全监控、风险管理等方面的评判可通过设置一定的指标体系，如企业纳税额、药品不良反应救济基金缴纳额、药害商业保险投保额、研发销售投入比、资产总额、年销售收入等，进行评判，并在此基础上对其上市许可持有人资格进行定期审核。

3. 相关法律法规修改和制度建设

(1)通过修订我国《药品管理法》，引入并建立上市许可持有人制度。

在进行上市许可持有人制度改革之初，面临对现行法律法规的修改，首先应在概念上引入“分离式”管理模式，即将批准文号的获得不局限于“药品生产企业”，使研发者和生产者不必捆绑在一起，形成资源配置更加优化、产业结构更为合理的局面。

《药品管理法》第31条规定：“药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品”，可修订为“药品注册申请人在取得药品批准文号后，方可组织药品生产”。

《药品注册管理办法》涉及到相关内容较多，也应进行相应的原则性调整，如第65条：“符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号”，可修订为“符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的或与符合生产条件其他药品生产企业签订委托加工协议的，发给批准文号”。

此外，《药品生产监督管理办法》以及关于技术转让、委托生产的相关规定也应随之修订;政府监管主管部门相应的审批标准、程序和办法也要做相应修改。

(2)逐步建立并完善相关配套制度，形成新的药品监管体制。

上市许可持有人制度是整个药品监管体系中的一个重要组成部分，其建立和完善离不开与其他相关制度的协同配合，进而推动我国药品监管体制的改革和创新。除了前述已经论及的相关制度(如上市许可持有人内部质量监控和风险管理制度、多元参与的共治机制、委托生产制度)外，还应当包括：

(i)药品不良反应救济基金制度，即将由上市许可持有人通过所缴纳的药品风险基金、政府补助和社会捐助等途径筹集资金，设立不良反应救济专项基金，对药品不良反应受害者先行给予救济。

(ii)强制性药害商业保险制度，上市许可持有人在进行申请前必须强制性购买药害商业保险，以加强其责任承担能力。

(iii)“先民事赔付再行政罚没”的特殊民事赔偿制度、惩罚性赔偿制度等相关民事责任制度，更好保障患者健康权益。

综上，建立药品上市许可持有人制度是药品监管体制创新的重要和关键举措，可作为我国药品监管体系改革的一个突破口。它必将带动其他相关制度的改革，而其他相关制度的改革又会深入推动上市许可持有人制度的真正建立和完善，从而建立符合药品行业规律的现代监管体制，推动我国药品行业的发展，满足人民群众日益增长的健康需求。