2015年EASL-ALEH联合制订《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》 <BR>

2015年4月9日，欧洲肝病研究学会和拉丁美洲肝病学会(EASL-ALEH)联合制订《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》，并在线发布于《肝脏病学杂志》(JHepatol)，其证据级别和推荐意见强度采用推荐分析、制订和评估分级(GRADE)系统。本刊特邀首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、尤红教授等介绍指南要点并撰写专家述评。

在慢性肝病中，纤维化程度与发生肝硬化及肝脏相关并发症的危险性密切相关。肝穿刺活检一直被当作评估组织损伤如慢性肝病患者纤维化程度的参考标准。但肝活检仅代表整个肝脏中的很小一部分，因纤维化分布不均匀，肝活检或许并不能准确反映整个肝脏的纤维化程度;病理学家之间对结果的判读不一致;作为一项有创操作，肝穿刺致命性并发症虽少见但仍有可能发生。为克服以上局限性，近年肝纤维化无创诊断评估得到了快速发展。

2015年4月9日，欧洲肝病研究学会和拉丁美洲肝病学会(EASL-ALEH)联合制订《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》，并在线发布于《肝脏病学杂志》(JHepatol)，其证据级别和推荐意见强度采用推荐分析、制订和评估分级(GRADE)系统。本刊特邀首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、尤红教授等介绍指南要点并撰写专家述评。

指南建议

目前用于评估慢性肝病无创诊断方法的优缺点（表）

无创诊断使用注意事项

1、无创诊断应由肝病专科医生根据患者临床状况，结合其他检测结果(生化、影像及内镜检查)综合判读，并注意每次检测是否达到推荐的质量标准以及可能出现的误判。(A1)

2、由于适用范围广(>95%)及重复性好，血清生物标志可应用于临床中。但最好在患者空腹时采血(尤其是包括透明质酸的指标)，对于专利检测项目需遵循生产商操作意见。(A1)

3、瞬时弹性成像(TE)快速、简单、安全、易学，可广泛应用。它的主要不足是无法对有腹水及病态肥胖者进行检测，肥胖及操作经验不足也会限制其应用(A1)。

4、TE应由有经验的操作者(>100次检测)按照标准的流程进行操作：患者应空腹至少2小时、仰卧位、右臂充分外展，探头置于第9到11肋间腋中线，至少检测十次。(A1)

5、正确解读TE结果需考虑以下因素：四分位距(IQR)/中位数(<30%)，血清转氨酶水平(<5倍正常上限)，BMI(>30kg/m2，或皮肤到肝包膜距离>25mm时，需使用XL探头)，无肝外胆汁淤积，无右心衰或其他原因引起的肝脏淤血，无持续过量的酒精摄入。(A1)

6、尽管点剪切波弹性成像/声脉冲辐射力成像(pSWE/ARFI)或2D-剪切波弹性成像(2D-SWE)等替代技术可克服TE的不足，但准确解释其结果的质控标准还未被很好界定。(A1)

7、目前在临床中对pSWE/ARFI结果的正确解读，应考虑到潜在的混杂因素：禁食至少2小时、转氨酶水平(<5倍正常上限)、无肝外胆汁淤积及右心衰。(B1)

8、对常规临床应用，MR弹性成像价格高昂且耗时较多，似乎更适合研究目的。(A1)

无创诊断方法在制定病毒性肝炎治疗方案中的应用

对于丙肝(包括HIV-HCV合并感染)患者的建议

1、TE和血清学标志物均可用于诊断HCV和HIV-HCV合并感染者的严重肝纤维化/肝硬化，并且根据无创诊断的疾病分期可筛选出需优先治疗的患者。(A1)

2、如联合检测结果一致则其对于显著肝纤维化的诊断准确性最高。(A2)

3、非专科医生在开始治疗前，应对患者进行无创检查，以确保已发生重度肝纤维化/肝硬化者转诊到特别专科医生并得到相应评估。(A1)

对于乙肝患者的建议

1、对于高病毒血症(HBVDNA>2000IU/ml)者且怀疑有肝硬化时，应进行TE或血清学标志物的检测。(A1)

2、对于HBVDNA>2000IU/ml、且TE、血清学标志物等肝纤维化无创评估发现有进展期肝纤维化或肝硬化者，无论ALT水平是否升高，均应考虑抗病毒治疗。(A1)

无创诊断方法在监测病毒性肝炎治疗应答中的应用

对于丙肝(包括HIV-HCV合并感染)患者的建议

1、对于治疗过程中获得持续病毒学应答(SVR)后的非肝硬化患者，无创检查并不包括在常规诊疗项目中。(A1)

2、由于HCV肝硬化患者获得SVR之后常规进行无创检查有较高的假阴性率，不能用于明确哪些患者不再需要筛查肝细胞癌(HCC)，亦不能用于肝硬化逆转的诊断。(A2)

3、在获得SVR之后进行常规检测，尚未能建立预测低风险肝脏相关事件的阈值。(A1)

对于乙肝患者的建议

1、血清标志物和TE均可用于监测抗病毒治疗期间肝纤维化的改善情况。无创诊断预测肝纤维化的改善与组织学之间的相关性尚待明确。(B2)

2、对肝纤维化无创诊断结果进行判读时，需考虑到抗病毒治疗所致ALT复常而产生的影响。(A1)

无创诊断在监测疾病进展中的应用

门脉高压及肝细胞癌

1、无创检查不能代替肝静脉压力梯度评估门脉高压，也不能代替上消化道内镜评估静脉曲张。(A1)

2、在无法进行肝静脉压力梯度检查时，TE可用于临床显著性门脉高压危险度分层。(A2)

3、尽管TE有助于识别HCC高风险的患者，仍需更多数据支持才能将其整合到作为HCC的常规监测项目。(A1)

预后判断

1、越来越多的证据表明无创检查，特别是用TE检测肝脏弹性，对于肝硬化患者预后具有预测价值。(A1)

2、如果其肝脏硬度值随时间增加，则可能提示肝纤维化或肝硬化患者预后较差。(A2)

专家点评

无创检查评价肝病严重程度和预后――

更迅速的技术进步和更广泛的临床应用

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 尤红 欧晓娟 马红 贾继东 临床流行病学与循证医学中心孔媛媛

4月9日在线发表于JHepatol的《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》，是第一个全面评价无创诊断方法在肝病临床应用的国际指南。该指南由来自欧洲、亚洲、拉丁美洲及美国的8位知名肝病和病理专家编写，根据推荐分析、制订和评估分级系统(GRADE)针对15个问题大多给予了高等级强推荐(A1)和高等级弱推荐(A2)两种推荐意见。

这15个问题可以分为3类：①无创诊断中基于生物特性的血清学指标和基于物理特性的硬度指标之各自优劣;②无创诊断用于病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病以及其他慢性肝病的全面评价;③无创诊断用于决定治疗、监测应答、判断进展和评价预后的现状和展望。

本文就新指南主要特点和我国无创检查研究现状进行评述。

特点1：系统介绍多种无创诊断技术手段，但仍以血清学模型和瞬时弹性测定为重点

该指南首先概括介绍了目前常用的两大类无创诊断方法，包括基于血液检查指标的血清学肝纤维化诊断模型，以及瞬时弹性(TE)、声脉冲辐射力成像/点剪切波弹性成像(ARFI/pSWE)、二维剪切波弹性成像(2D-SWE)和核磁下弹性成像(MRE)等影像学肝脏硬度指标。同时还列表比较了各种诊断方法的优点和缺点(表)。

这一部分中特别对血清学模型、瞬时弹性和ARFI这三种常用无创诊断重点描述，分别用表格总结概括诊断乙肝、丙肝及其他肝病时，显著纤维化(F2)和肝硬化(F4)的界值、曲线下面积、敏感性、特异性和校正分类。但因各研究结果不尽相同，未明确给出统一诊断界值。

特点2：给出乙肝和丙肝纤维化无创诊断路线图

值得一提的是本指南分别对乙肝和丙肝患者推荐了不同诊断路线图(D2版图1和图2)。其逻辑层次和临床步骤非常清晰，有很强的实用性和一定的可操作性。指南还分别对非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎中应用无创诊断进行评价。但对无创技术在自身免疫性肝炎中的应用没有明确推荐意见。

图1 合并/不合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的丙型肝炎初治患者无创检查推荐流程

图2 乙型肝炎初治患者瞬时弹性成像推荐流程

特点3：评估无创诊断在动态评价和判断肝病临床结局的价值

此部分是指南的一大亮点。因为既往已有较多无创诊断用于肝纤维化或肝硬化的横断面研究，但临床亟需的是如何应用于乙肝和丙肝治疗效果评价，以及对肝硬化、门脉高压、肝癌等疾病进展“硬终点”的预测价值。

本指南列举了一些研究证据，认为无创测定确实和疾病进展与HCC发生有一定相关性，但尚需更多临床研究证据支持才能广泛应用于临床实践。

尚未解决的问题包括：丙肝患者取得持续病毒学应答后无创诊断预测发生肝病事件低风险的界值，慢性肝炎治疗纤维化改善后肝穿病理与无创诊断的相关性，无创诊断结合其他指标对肝癌筛查监测的意义等。

特点4：指南撰写者广泛收集、分析和评估证据，并在文末声明利益冲突

本指南的另一个特点是广泛收集、分析和评估证据，并根据国际主要学术组织广泛采用的推荐意见分析、制定和评价系统(GRADE)对主要的推荐意见给出了证据级别及推荐意见的强度。

与其他国际指南一样，参加本指南的编写专家均在文末声明了经济利益冲突，特别是否接受过肝纤维化无创诊断相关厂家的课题资助、咨询、讲课等情形。这种透明的做法，是为了便于让广大读者监督可能出现的商业利益冲突所导致的推荐意见的偏差。

在商业和学术界的关系异常复杂、敏感，而又缺乏明晰利益冲突管理规则的国内环境下，他们的做法值得我们学习和借鉴。

本期《中国医学论坛报》刊登了指南主要推荐意见和一些重要表格，对于我国广大临床工作者的临床实践有重要参考价值。当然，对于有志于此领域研究者，还应该认真仔细阅读原文全文，以了解这些推荐意见背后的证据级别分析及推荐意见强度的考量，做到知其然、更知其所以然。

对比我国慢性肝病无创检查的研究现状

值得一提的是我国肝病学者在此领域也做出应有贡献。南方医科大学南方医院和首都医科大学附属北京友谊医院有关肝脏弹性测定诊断肝纤维化及肝硬化的文章已陆续发表在国际杂志，并于2013年发表《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》。在国家“十二五”重大传染病专项和北京市科委重大疾病科技专项支持下，首都医科大学附属北京友谊医院和北京大学第一医院牵头开展慢性病毒性肝炎纤维化无创诊断和优化治疗研究，正在通过大规模、长期随访队列的建立，为我国无创诊断肝纤维化的临床应用提供更多高质量临床证据。

另外，我国学者也积极参与世界卫生组织慢性乙肝诊疗指南、亚太地区肝病学会(APASL)慢性乙肝诊疗指南和肝纤维化诊疗指南的制订工作，这体现了我国肝病预防和诊疗整体水平得到国际学术界认可。

当然，与我们国家的患者总数和临床资源相比，我们所取得的成绩还有很大提高空间。随着各大医学中心和各级医疗单位对临床科研之重要性认识的不断提高，各方对临床科研基础设施和团队建设的投入力度不断加大，只要我们坚持以解决临床实际问题为导向，以临床大队列长期观察为核心，以系统规范的临床科研方法学支持为保障，一定能在不远的将来做出能够改变临床实践、被国内外权威指南采纳的高级别临床证据。

来源：中国医学论坛报