|
作者：姚舒洋 支修益（首都医科大学宣武医院胸科、首都医科大学肺癌诊疗中心） 来源：检验视界网 肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）约占20%，其恶性程度高、发展迅速，预后更差。肺癌预后差的根本原因，在于被确诊的肺癌患者多数属于中晚期肺癌，失去了根治性外科手术治疗的机会。研究数据显示I期的肺癌患者，临床确诊率不足15%；而I期肺癌根治术后5年生存率可以达到70%以上。因此，早期发现、早期诊断、早期治疗是提高肺癌临床疗效和患者生存率的关键。
神经特异性烯醇化酶（Neuron—specific enolase，NSE）是目前常用SCLC的肿瘤标志物（Tumor marker, TM），但研究表明NSE在局限期SCLC阳性率低，在非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer,NSCLC）假阳性率高，正常健康者和SCLC水平差异小，溶血标本易出现假阳性甚至在治疗过程中会出现测定值一过性上升。因此，寻找一种灵敏度高、特异度强的TM对SCLC的临床治疗有重要作用。胃泌素释放肽前体（Pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）是近年来新发现的一种针对SCLC的TM，正逐渐应用于临床。本文就ProGRP近年来在小细胞肺癌全过程管理中的作用和地位做一综述。
1、ProGRP的来源及特点
1978年McDonald等人从猪的非胃窦组织分离的一种类似蛙皮素的肽类物质，由27个氨基酸组成，具有促胃泌素分泌作用，因此命名为胃泌素释放肽。GRP存在于正常人脑、胃肠的神经纤维及胎儿神经内分泌组织。后续研究发现原发性肺癌，尤其是SCLC的肿瘤细胞能合成和释放GRP，ProGRP通过自分泌或细胞间的相互作用参与肿瘤的生长、转移过程，因此检测GRP可反映SCLC的发生、发展，但是GRP在血清中不稳定（半衰期约为2min）而难以检测到。由于SCLC肿瘤细胞中有三种preproGRP mRNA，形成三种形式的ProGRP分子，可以应用快速自动化化学发光免疫测定法测定，但必须检查患者的肾功能以排除由肾小球滤过率降低所导致的血清ProGRP升高。 2、ProGRP在SCLC筛查中的作用
早期肺癌筛查项目，单一TM因其检测敏感性原因，目前临床尚未常规推荐使用。从经济成本效益角度考虑，单纯低剂量螺旋CT不适合广泛应用于肺癌人群筛查，低剂量螺旋CT肺癌筛查与肿瘤标记物联合使用，优势尤为更为突出。对于肺癌高危人群，临床需要快速、无创、经济的筛查手段，ProGRP和NSE用于小细胞肺癌中的筛查诊断，CEA和CYFRA21-1用于腺癌的诊断，SCC和CYFRA21-1用于鳞癌的诊断，均表现出较高的特异性和敏感性。临床联合多个肿瘤标记物组合，为肺癌的筛查和早期发现提供可行的方案。 3、ProGRP在SCLC诊断和鉴别诊断中的价值
肺癌的诊断需要明确组织分型和临床分期，不同的肺癌组织分型和分期，临床治疗方案与预后存在明显的差异。肺癌进行手术切除、化疗或放疗的个性化精准治疗方案的确定，取决于病理类型和临床分期。
3.1 在NSCLC和SCLC中的鉴别诊断价值
TM在NSCLC和SCLC中的血清浓度存在明显的差异，ProGRP在SCLC的浓度远远高于NSCLC患者血清浓度，根据Catharina研究报道，肿瘤标记物ProGRP在84pg/ml水平可以独立作为NSCLC和SCLC的鉴别诊断指标，其敏感性为90%，特异性为95%，且诊断结果不受种族、性别、年龄和是否吸烟因素的影响；需要注意的是肾衰患者可导致ProGRP的浓度升高，而出现假阳性。刘运秋等人研究中，小细胞肺癌与腺癌或鳞癌相比，标志物ProGRP和NSE的血清浓度存在明显统计学差异P<0.01；鳞癌与小细胞肺癌相比，标志物CYFRA21-1存在明显的统计学差异P<0.01；腺癌与小细胞肺癌相比，标志物CEA存在明显的差异P<0.01。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA、SCC等指标联合检测，不仅可以提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率，同时有利于NSCLC的组织学分型。在最近的一项评估晚期肺癌组织学和预后相关TM的研究中发现，ProGRP和NSE能显著区分SCLC和NSCLC。多因素分析证实这两项标志物预测SCLC的准确性高达94%。
《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》明确TM在肺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值。临床可根据需要检测肺癌相关的TM，作为辅助诊断和鉴别诊断不同病理类型肺癌的重要手段。NSE和ProGRP是诊断SCLC的理想指标。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指标联合检测，可提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率。
3.2 在SCLC中的诊断价值
通过对血清ProGRP和NSE检测，诊断和鉴别诊断SCLC被广泛使用。在Molina等研究中，对SCLC和NSCLC的鉴别上，ROC曲线显示ProGRP的AUC为0.854，高于NSE的0.822。此外，多项研究也进一步证实了ProGRP对SCLC的诊断敏感性明显高于NSE。 4、ProGRP在SCLC治疗中的疗效评估与监测
肺癌患者在接受首次治疗后，根据TM半衰期的不同，可再次进行疗效检测。Shibayama等研究中，SCLC患者在接受化疗后，NSE高水平的患者的完全缓解率为18.5%，远远低于NSE正常水平的患者61.7%。5年生存率则从NSE正常组的27.5%降至NSE高水平组的3.7%。NSE较之前升高提示预后不良，或生存期更短。Hirose T等对178例SCLC患者在化疗前后进行了血清ProGRP和NSE水平的对比研究，结果显示在化疗后复发患者123例中，有103例患者治疗前血清ProGRP和/或NSE水平升高；对于没有复发的患者，均未观察到化疗前血清ProGRP和NSE水平的升高。Wojcik等临床研究数据显示，在接受5个周期化疗的SCLC患者中，血清ProGRP水平随着治疗的疗程逐步降低，但NSE和CYFRA 21-1水平则呈无规律波动。多项研究证实，NSE与ProGRP联合检测可以有效地评估SCLC患者化疗疗效，同时对总生存时间的预测作用优于单项。 《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》明确TM在肺癌疗效评估中的作用。肺癌治疗前（包括手术前、化疗前、放疗前和分子靶向治疗前）需要进行首次检测，选择对患者敏感的2-3种TM作为治疗后疗效观察的指标。患者在接受首次治疗后，根据TM半衰期的不同可再次检测。SCLC患者在接受化疗后NSE和ProGRP较之前升高，提示可能预后不良，或生存期较短；而治疗后NSE和ProGRP明显下降则提示预后可能较好。需要明确的是，仅有血清标志物升高而没有影像学进展时，不要改变肺癌原有的治疗策略。 5、ProGRP在SCLC随访与预后评估的作用 NSE对SCLC的复发有较好的预测价值。在Okusaka等对肺癌患者化疗随访的研究中，超过50%的患者复发时NSE水平升高。该研究数据显示，ProGRP同样对SCLC患者复发有较好的预测作用，94%的患者在复发时ProGRP水平升高，且升高的平均时间点较临床复发早35天，而NSE可作为SCLC患者复发后生存期的独立预测指标，复发时血清NSE水平升高的患者较正常水平的患者生存期明显缩短（6个月vs 14个月，P<0.001）。Sunaga等通过对127名原发性肺癌患者的随访发现，局限期病人和治疗后ProGRP水平与治疗前水平比值小于50%的病人可以获得更长的生存期。ProGRP对SCLC患者的预后也有一定的评估作用，但对生存期的预测优势不显著。 《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》建议患者在治疗开始后1-3内，应每3个月检测1次TM；3-5年内每半年1次；5年以后每年1次。随访中若发现TM明显升高（超过25%），应在1个月内复测1次，如果仍然升高，则提示可能复发或存在转移。NSE和ProGRP对SCLC的复发有较好的预测价值，超过50%的患者复发时NSE和ProGRP水平升高（定义：连续2次NSE和ProGRP升高水平较前次测定增加>10%，或1次测定较之前增加>50%）；对于NSCLC患者，术后CEA水平仍升高提示预后不良，应密切随访。 综上所述，ProGRP对SCLC诊断的灵敏度和特异度高于其他TM，在某些患者不能获得病理情况下有助于鉴别SCLC和NSCLC，对SCLC疗效监测和复发诊断优于NSE。最佳的方式一定是ProGRP与NSE等多种TM的组合检查，并基于模糊数学开发辅助诊断模型所实现，而且最佳组合并不是一成不变，在癌症的不同发展阶段、不同的肺癌组织分型、不同的TNM分期中，优化组合TM进行检测，将成为现实可行的解决方案。 |
|
|
