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妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中、晚期特有的并发症之一，至今病因尚未明确。可导致急性胎儿缺氧、死胎、死产、早产、羊水胎粪污染等不良结局，导致围生儿病死率和死亡率增加，现已引起产科、肝病科、消化科及感染病科医师的高度重视。 作者：郑瑞丹，陈建能（漳州市正兴医院） 来源：中国医学前沿杂志（电子版） 医学界转载本文已获得授权
妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中、晚期特有的并发症之一，至今病因尚未明确。临床以皮肤瘙痒、胆汁酸水平升高和黄疸为主要特征，常在分娩后自发地迅速改善。ICP可导致急性胎儿缺氧、死胎、死产、早产、羊水胎粪污染等不良结局，导致围生儿病死率和死亡率增加，现已引起产科、肝病科、消化科及感染病科医师的高度重视。 1.流行病学 近年来，ICP在世界各地均有报道，但不同国家、地区的流行情况不尽相同，总体发病率为0.8%～12.0%，呈明显的地域和种族差异。智利是全球ICP高发地区，发病率为10%，近年来发病率已降至1.5%～4.0%。中国长江流域ICP发病率为1.0%～4.0%，其中成都为5.2%，为亚洲高发地区。ICP呈明显的种族聚集性和家族倾向性，复发率较高。南美印第安混血儿的ICP发病率最高，约为30.0%。双胎妊娠ICP发生率最高，多胎妊娠ICP发生率可达35.0%，双胎妊娠时ICP发病率高与妊娠激素变化相关，国内有妊娠6次，早产5次的报道，国外有妊娠14次，ICP复发6次的报道，少数患者甚至随月经周期而复发。ICP发病也呈明显的季节性，其中冬季发病率较高，达30.0%。ICP的误诊率约为9.0%～30.0%，临床多误诊为复发性剧吐或肝炎。 2.病因和发病机制 ICP的发病原因目前尚未完全明了，近年来，通过大量研究认为其发病可能与下列因素有关。 2.1 家庭及遗传因素 ICP在某些独立种群中发病率较高，且呈明显的家族性、地域性及种族性，提示ICP可被遗传。据报道，MDR3基因突变与ICP的发生密切相关。对MDR3 DNA序列分析时发现，546密码14外显子上存在C→A的移位。但也有学者认为，ICP发生并不完全由基因决定。ICP妊娠女性与正常妊娠女性的ApoE等位基因的发生频率相近。近年来，既往ICP发病率高的国家，如瑞士、芬兰，其ICP发病率明显下降。故目前认为，ICP的发生是多因素共同作用的结果，环境因素也影响ICP的发病率。 尚有不少文献报道，ICP呈家族倾向性。Reyes等发现智利的Arancanian印第安混血人种ICP发病率最高，提示该病可能与种族、遗传有关。在一个5代50人易发生ICP的家族中，3代18岁以上者（包括男性）进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，结果表明ICP 的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传模式进行的，家族中的男性可以是携带者，其为隐性表型。 2.2 外源性因素 ICP发病率呈季节性变化，提示饮食中一些外源性因素的出现和（或）减少在ICP的发病机制中发挥重要作用。ICP在不同国家及地区的发病率存在很大差异。智利、瑞典等地ICP发病率较高，且呈季节性变化，冬季发病率明显高于夏季；而在欧洲多数国家、北美及亚洲，ICP发病率较低，说明ICP发生可能受外界环境因素的制约。由于妊娠女性饮食的季节性变化，ICP妊娠女性血清硒水平低于正常值，而血清铜水平升高。对智利近10年ICP妊娠女性发病率与血清硒水平关系的研究发现，随着血清硒水平升高，ICP发病率逐年降低，推测饮食中硒摄入不足可诱发妊娠女性发生ICP，并可决定其严重程度。血清硒是谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分，机体缺乏硒时，谷胱甘肽过氧化物酶水平及活性降低，抗氧化系统与自由基间的平衡遭到破坏，使组织细胞生物膜结构和功能发生改变，引起组织细胞肿胀和反应性增生。 2.3 免疫因素 近年来，关于ICP与机体免疫功能紊乱的研究取得了一些进展，研究表明ICP患者血清中抗心磷脂抗体（ACA）显著增多，ACA 是机体免疫识别过度和免疫应答失调的结果，表明存在自身免疫反应异常现象。ACA的靶抗原位于血管内皮细胞、血小板等细胞膜上，ACA作用于靶细胞使毛细血管受到损伤，前列环素（PGI2）合成减少；同时激活血小板使其黏附聚集释放血栓素A2（TXA2）；造成局部PGI2/TXA2失衡，导致全身血管张力增高，对缩血管物质的反应性升高，凝血机能亢进，全身脏器缺血低氧；肝血窦内皮细胞是血管内皮的延伸，也可受到ACA 损害，导致肝血流减少，诱发ICP。 2.4 雌激素/ 黄体激素作用 目前不少学者认为ICP的发生可能是由于妊娠后半期胎盘分泌大量雌激素和孕激素，干扰了妊娠女性肝细胞对胆盐的摄入、转运和排泄，从而导致肝内胆汁淤积。在动物实验中也发现应用大剂量的雌激素可造成可逆性肝内胆汁淤积，而孕激素可强化该作用，证实了雌激素可导致胆汁淤积。同时，也有研究发现孕激素和雌激素的部分代谢产物可影响胆盐输出泵（BSEP）的转运功能，从而导致胆汁酸过度蓄积，造成肝损伤。ICP一般多发生于妊娠晚期，此时雌激素分泌旺盛，双胎妊娠时ICP发生率是单胎妊娠的5～6倍；而对于有口服避孕药物史的女性，再次妊娠时其ICP复发率也较一般女性高得多。上述现象均提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的原因。但也有学者对ICP妊娠女性与正常妊娠女性血雌激素、尿雌激素及其代谢产物进行测定，发现ICP 妊娠女性血雌激素水平并不高于正常妊娠女性，提示ICP是肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素及其代谢产物反应过强所致。雌激素诱导胆汁淤积的具体机制仍有待进一步研究。 正常情况下，胆汁酸主要在肝细胞内由胆固醇转化而来，并形成胆汁，该过程需要经过两步：肝细胞基侧细胞膜的摄取和毛细胆管侧细胞膜的分泌。其中，胆盐、非胆盐阴离子、阳离子及磷脂等溶质在肝窦侧被肝细胞主动摄入，经细胞内转运至毛细胆管侧，再主动分泌至毛细胆管，溶质主动转运形成渗透压梯度使水分被动地进入毛细胆管；胆汁酸由肝细胞分泌至胆小管，主要依赖肝细胞毛细胆管侧的胆汁酸载体进行主动运输，其中BSEP负责80%的胆盐输出。动物实验表明BSEP基因敲除鼠或干扰BSEP基因的转运功能将导致胆盐转运减少，诱发持续性的肝内胆汁淤积。因此，以上任一环节出现障碍均可导致肝内胆汁淤积。目前的研究表明雌激素能影响胆汁流形成的各个环节。通过雌二醇（E2）处理动物后，可导致毛细胆管膜BSEP及Na＋/硫磺胆酸共转运蛋白（NTCP）表达平行降低，减少肝细胞基膜自肝血窦摄取胆汁酸，表明雌激素在转录水平引起二者下调。因此E2可影响胆汁酸摄取和分泌，胆汁流出减少，导致胆汁淤积。此外，在ICP的发病机制中，黄体激素也发挥重要作用。ICP患者血清中黄体激素的硫酸化代谢物水平升高。法国的一项研究表明，黄体激素可能通过与转运硫酸化代谢物的转运蛋白相互作用而引发ICP，若采用熊去氧胆酸（UDCA）治疗，可降低ICP患者血清中黄体激素代谢产物的水平。 2.5 胆汁生成的遗传缺陷 ICP具有明显的复发性及家族倾向性，其妊娠时的复发率高达50%～60%，家族中母女、姐妹间常可发病，该现象提示遗传因素存在于ICP发病机制中。目前的研究表明，ICP可能与多个基因有关，主要包括多药耐药基因3（MDR3） 或ABCB4、BSEP 或ABCB11、ATP8B1等胆汁酸转运蛋白基因。一般认为，多种遗传因素均可增加ICP 发病的危险。Savander等通过对69例ICP患者进行家族分析，对比有家族史和无家族史患者的临床特征，发现16%的ICP患者家族结构显示显性遗传特征。ABCB4/MDR3基因位于染色体7q21，属于ABC转运蛋白家族，能够编码磷脂输出泵，ABCB4 主要在肝毛细胆管膜上高度表达，负责转运；当卵磷脂ABCB4基因发生突变时，胆汁中卵磷脂常出现缺如或含量减少，不能结合具有溶细胞膜作用的疏水性胆汁酸盐，致使肝细胞和毛细胆管上皮持续暴露于有毒的胆汁，导致胆管损伤，引起胆汁淤积。人类ABCB4 基因缺乏会导致Ⅲ型进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC3 型），以血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高为主要特征，现已有较多报道显示ICP通常发生于该基因的某一片断杂合性缺失的女性中。与PFIC3型不同，婴儿或儿童胆汁淤积疾病属于PFIC1型，如Byler综合征可表现为婴儿和幼儿出现典型的胆汁淤积、瘙痒症以及黄疸，血清GGT水平可正常或接近正常， 由ATP8B1基因突变所致。Mullenbach等发现，ICP患者存在ATP8B1基因杂合型碱基转换（208G＞A及2599C＞T），并导致氨基酸序列改变。Painter等报道，ICP患者ATP8B1基因第2和7外显子有氨基酸变异的情况（N45T和K203R），但突变的意义需要进一步研究。也有少数研究提示BSEP变异可能导致较严重的ICP。Keitel等发现1例严重ICP患者肝组织活检标本胆小管BESP表达减少，而MDR3表达量和部位正常。Eloranta等对57例ICP患者BSEP基因单倍型以及2个基因内单核苷酸多态性（SNPs）的等位基因频率分析也提示BSEP可能是ICP的易感基因，但也有不少研究结果与此不一致，因此，BSEP基因与ICP的关系亦仍有待进一步研究。 由于ICP发病与遗传因素有确切联系，且其不可能只涉及单个基因，因此更多基因与ICP发病的关系有待进一步研究，这也将是一个长期的过程。同时，近年来大部分基因学研究表明，某些ICP患者可能患有慢性胆汁淤积性肝病而并非ICP，因此未来研究也应注意观察ICP和妊娠期胆汁淤积伴慢性肝病的不同特征及机制。 3.临床表现 （1）瘙痒症：是ICP患者的首发和主要症状，多在妊娠中、晚期（32～34 周）出现，也有妊娠早期就出现，可早至妊娠6周左右。单纯瘙痒症约占80%，瘙痒症伴黄疸占20%～55%，且瘙痒程度不一，最初为手、脚掌心，之后逐渐延伸至四肢、躯干，以夜间症状明显，同时伴有皮肤烧灼感，不少患者因此难以忍受而需终止妊娠，甚至可能导致抑郁症而自杀。但瘙痒症与病情不成正比，产后症状可迅速消失，一般均于分娩后1 ～2天消失，少数1周左右消失，再次妊娠可复发。如分娩2周后还存在瘙痒症，则应注意可能存在其他病因。一般认为，瘙痒症的原因可能为胆盐潴留于皮肤深层，刺激皮肤感觉神经末梢所致。 （2）黄疸：多发生于瘙痒症出现后10天左右，但一般很少发生，比例为10%～20%，如发生黄疸，患者血清结合胆红素水平升高。黄疸程度较轻，有时仅表现为巩膜轻度黄染，极少数患者可出现全身皮肤黄染。95%的妊娠女性于分娩后2周黄疸消失，极少数可持续至产后1个月。再次妊娠时，瘙痒症与黄疸可重复出现，且发作呈持续时间逐渐延长的倾向。黄疸程度与病情不成正比。 （3）其他症状和体征：极少数患者可发生食欲不振、恶心、乏力、呕吐、脂肪泻、失眠等症状，可能是由于脂溶性物质吸收障碍引起，有时亦可出现轻度肝大，但无压痛，多无脾大。此外，部分ICP患者也可出现尿道灼热感，甚至发生尿路感染。 4.实验室检查 胆汁酸水平改变是ICP最重要的实验室证据，主要包括总胆汁酸和甘胆酸。ICP患者的胆汁酸水平变化主要以结合型胆汁酸水平升高为主。血清胆红素水平升高少见。谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平可正常或轻度升高，其变化与血清总胆汁酸、胆红素变化无先后顺序且不平行。当ICP患者AST和ALT水平急剧升高，达到或超过1000U/L，即提示可能发生肝炎。碱性磷酸酶（ALP）水平在妊娠期通常也会升高，尤其是在妊娠期末3个月，因此ALP 水平不可作为胆汁淤积的可靠生化指标。血清GGT水平正常或适当升高，为反映肝细胞损伤快速而特异的指标，在ICP诊断中的敏感性及特异性可能优于胆汁酸和肝酶。 5.病理学 临床诊断不明确或病情严重时可行肝组织活检，一般可发现轻度胆汁淤积，胆汁阻塞但无炎性浸润，也可无胆汁酸梗阻迹象（如胆管损伤或增生）。由于其常缺乏特征性的表现，因此不能很好地作为诊断标准。 6.影像学检查 ICP患者的肝脏常缺乏特征性改变，即使是某些胆汁淤积严重的ICP患者亦如此。放射学、超声等检查对ICP诊断意义并不大，但对排除妊娠 女性有无肝胆系统基础疾病具有重要意义。 7.病程 ICP患者一般预后良好，临床症状可在分娩后消失，且通常不会发生肝脏后遗症。ICP患者的胆汁淤积特征是胆汁淤积在分娩后消失。再次妊娠ICP复发率为60%～70%，病情可能更加严重，也可能缓解，因此有ICP 病史的女性在每次妊娠时均应进行监测，对于复发病例，应早期给予药物治疗。 然而ICP对胎儿的转归并不乐观，可导致胎儿生长受限、胎儿窘迫、早产，其中胎儿窘迫的发生率为22%，早产的发生率为44%，死胎的发生率为1%～2%。ICP妊娠女性的早产发生率与多次妊娠有关，其胎儿死亡常突然发生，常规产前监测常难以预测。对于胆汁淤积严重的ICP患者，建议其可于妊娠第38周分娩，如胎肺已发育成熟，可提前于妊娠第36周分娩。 8.治疗 （1）UDCA是一种亲水、非细胞毒性二羟胆酸，于1992年由Palma等首先报道用于治疗ICP，现已得到较为广泛的认可，成为治疗ICP的一线推荐药物，但目前多数学者建议ICP 患者妊娠25 周后使用安全性较好。实际上UDCA是一种生物制剂，结构与人胆汁酸成分相近。UDCA在缓解瘙痒症、降低血清学指标、延长孕周、改善母婴预后方面具有优势。目前尚未发现UDCA 造成人类胎儿不良反应及围生儿远期不良反应的报道，因此妊娠中、晚期使用安全性良好，特别适用于严重胆汁淤积或有突发死胎病史的患者。常用治疗剂量为15mg/（kg?d），分3次口服，重症者如无明显不良反应可加大剂量至每天1.5～2.0g。一项来自博洛尼亚的临床试验表明，服用UDCA 20～25mg/（kg?d）可降低患者的胆汁酸浓度，也可降低羊水和脐带血中的胆汁酸浓度。 （2）腺苷蛋氨酸（SAMe）作为一种天然分子，主要在肝脏内通过使质膜磷脂甲基化而增加膜的流动性和Na/K-ATP 酶的活性，加速灭活雌激素的代谢产物，并且通过转硫基作用促进解毒过程中硫化产物的合成，有助于减轻肝内胆汁淤积状态并使受损肝细胞功能恢复。因此，SAMe也是目前治疗ICP有效且安全的药物。其常规用法为静脉滴注1g/d，疗程约2周，之后口服500mg，2次/天，口服时建议在两餐之间，吸收效果更佳，因其治疗效果并不优于UDCA，一般与UDCA联合用药。对重症患者，推荐静脉滴注2g/d。此外，SAMe可使瘙痒症改善，73%患者得以完全缓解。同时，SAMe具有良好的安全性，长期使用无明显不良反应，特别适用于ICP的治疗。 （3）地塞米松能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素水平，减轻胆汁淤积，同时可以促进胎肺的成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合征，但其不良反应较多，长时间大量用药会影响患者糖代谢、免疫功能和胎儿发育，故不提倡地塞米松作为ICP的首选药物，主要适用于妊娠34周后，或在1周内可能出现早产的ICP患者。推荐用量为6 mg，肌内注射，每12小时1次，共4次，亦可口服，0.75～6mg/d，分2～4 次服用。 （4）其他辅助治疗如护肝治疗、改善瘙痒症状（薄荷类、抗组胺药物、苯二氮类药物）、血浆置换以及维生素K的应用等。 参考文献略。
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