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临床试验方案设计的过程中，人们总是尽可能的考虑到各种可能影响试验的因素，并制定标准操作规程，建立质量控制和质量保证体系，尽量避免及减少在试验中可能出现违背及偏离方案的情况发生；但在试验的执行过程中，偏离试验方案的情况往往不可避免。不同的国家或申办者对于偏离方案的记录与报告要求不尽相同。
药物临床试验必须遵循 GCP原则、依从伦理委员会批准的试验方案；任何有意或无意偏离或违反 GCP原则和试验方案的行为叫做偏离方案(protocol deviation，PD)或违背方案(protocol violation，PV)。 1. 偏离方案分类 PD按发生的责任主体可分为：研究者／研究机构不依从的 PD，受试者不依从导致的 PD，申办者方面不依从的 PD；按严重程度可分为：轻微 PD (minor protocol deviations)和重要PD (major protocol deviations)。 重要 PD具有如下的一个或多个属性：影响受试者安全与权益；影响受试者继续参加试验的意愿；影响数据质量与完整性。轻微 PD一般没有上述 3个属性。重要 PD还可以进一步分类以采取相应的行动，如需要在试验实施的早期加以检查和纠正的 PD，需要在发生后立即向伦理委员会报告的 PD等。重要 PD一般需要在临床总结报告中报告，而轻微的 PD可以不在临床总结报告中报告。
科研不端行为(scientificmisconduct)是指在临床研究中故意伪造、篡改或删除研究数据或记录。偏离方案与科研不端行为的相同点在于两者都有可能损害研究的科学有效性，区别在于科研不端行为不仅仅背离了方案，还违背了科学准则和职业道德。偏离方案可能是研究人员的问题，也可能是申办者或受试者等其他方面的因素所致，而科研不端行为的责任主体是实施不端行为本人。大多数情况下偏离方案是可谅解的，但科研不端行为是绝不可接受的 2. 偏离方案的危害 偏离方案的情况千差万别，因此产生的后果不一；有的偶然发生的偏离方案仅影响了个别非主要观察指标的数据，不足以影响研究的分析结果与结论；有的偏离方案情况虽然程度严重，但仅发生一、两次，及时避免重复发生后，危害性也是可控的；如果一项研究发生过多的偏离方案，或同一偏离方案情况反复发生，特别是发生严重的 PD，就极有可能违背医学研究伦理道德或破坏研究的科学性和研究结论的可信度与可靠性。 3. 偏离方案情况举例 3.1 重要PD（Major PD） 受试者不符合任一条纳入标准，或符合任一条排除标准但被纳入试验。 受试者在试验过程中发生了符合中止试验标准的情况，但没有退出试验。应提前中止试验的情况如：化验指标变得显著异常，患者撤销了知情同意，患者怀孕，患者发生了终点事件或患者不符合进入下一阶段研究的标准等。 未能按照方案要求进行安全性指标、主要疗效指标或关键的次要疗效指标的检查，从而对研究的科学性产生影响。包括：① 在方案规定的时间窗外做上述的检查，导致了不能按方案继续用药，主要或关键的次要疗效指标数据变得不适宜进入统计分析时，构成重要 PD。② 不符合方案对检查操作的具体要求，如方案测量血压是在休息 10 min后右臂测量，患者没有休息到10 min或左臂测量。③ 没做安全性指标的检查，使患者面临安全风险，如在服用有潜在心脏风险的研究药物未做心电图，在有潜在肝损害风险的研究药物的试验中，没有监测肝功能等。如果因为提前中止试验(患者撤销同意，或因其他原因决定中止患者参加试验)，中止后的检查未做不构成 PD。 受试者接受了不正确的治疗或剂量，达到了影响受试者安全或统计分析的程度。包括：① 明显的不依从研究药物剂量要求，包括方案规定的剂量水平和服药时问和／或漏服研究药物。方案中应清楚的规定剂量不依从达到何种程度时需要中止患者参加试验，如少服了 x％的方案规定剂量。② 与暂停药物有关的 PD，如方案规定符合某些标准时要暂停用药，患者符合了暂停用药标准却在继续服药。③ 服错药物，如随机化或配药环节出错，患者得到错误的(研究或对照)治疗。④ 超剂量用药：方案或研究者手册中应有超剂量的定义。是否构成重要 PD，取决于超剂量的情况是否影响了受试者的安全或统计分析。 值得注意的是：由于不良事件而中止研究药物不构成 PD；按照方案规定，因为不良事件而暂停研究用药，随后又重新开始服药的，也不构成PD；但是如果方案规定要暂停用药的情况下，患者仍在继续用药，和／或暂停用药后，方案规定的重新开始服药的标准尚未达到时就让患者又开始用药，就构成了PD。 受试者服用了方案规定的“禁止的合并用药”，包括：① 方案应清楚而具体地规定所有不允许使用的药物／治疗，以及服用了“禁止的合并用药”应采取的措施(如在中止研究的标准中说明)。②方案应清楚地规定多少量的“禁止的合并用药”是允许／可接受的。 在方案实施中，发生任何严重违反 GCP的原则。主要类别有：① 获取知情同意的过程不适当，如由非授权的研究人员取得知情同意，知情同意版本更新后没有再次获得患者的知情同意或再次获得知情同意的时间严重滞后，知情同意书填写／签署不规范(如签名／日期不全，对提问回答的勾选不是由受试者本人完成的，签署不真实的日期等)，有证据表明获得的同意不符合完全告知，充分理解，自主选择的原则。②试验药物管理不当，如药物的运输、接收、分发、使用／计数没有记录；过期药物仍发给患者服用；把研究药物给非合格的受试者服用；不具备相应资格的人员开试验药处方给受试者；研究药物存储不安全或条件不符合方案规定；研究药物标签不合格等。③ 检验标本处理不当，如每一标本应有惟一的标识以标记到受试者和检测时点，并有标本采集、运输、检测、报告和数据传输的标准流程，这其中的任一环节出错，使检查结果关联到错误的受试者或时点时构成重要 PD。④ 主要研究者(principleinvestigator，PI)不履行其职责，如 PI在申办者授权开始试验前纳入受试者；PI在方案修正后，未及时执行新的方案；PI对研究人员的监管不力，如使用不合格的研究人员或培训不充分等。⑤ 不遵循严重不良事件报告的规定，如不良事件达到严重的等级却未按严重不良事件报告；没有在规定的时间内向有关方面报告；研究者经常不对严重不良事件与研究药物的因果关系做出判断。 3.2 轻微 PD (minor PD) 访视／观察／检查在时间窗外，但不影响受试者按方案继续使用研究药物，或不影响对主要疗效和关键的次要疗效指标评价的有效性。 方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数据的指缺失，但不影响主要疗效或关键的次要疗效或安全性指标结果。如方案中规定收集的指标没有设计在病例报告表中，某研究机构不具备某实验室指标的检查条件等。 观察／评价不全，但不影响主要或次要关键疗效或安全结果，如在非高血压的临床试验中，忘记测量血压。 4. 偏离方案的记录与报告 根据我国食品药品监督管理局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和／或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明 。向伦理委员会报告 PD，一般为定期报告，当发生严重偏离方案时才要求立即报告。此外，不同伦理委员会的要求会有所差别，如有的伦理委员会要求报告本机构发生的所有偏离方案的情况，也有许多伦理委员会仅要求报告影响受试者的健康和权益或影响研究的科学有效性的偏离方案情况。 监查员在监查时，如果发现偏离方案时应做好记录。有的试验针对违反方案要求填写“违反方案记录表”，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施，并通报伦理委员会及申办者。由于需通报伦理委员会，有个别研究者不太愿意填写“违反方案记录表”，有的甚至为了不想填这个表，干脆否认违反方案这一事件。其实相当一部分违反方案的原因不在于研究者，我们只要冷静分析事件的原委，避免今后再发生类似事件即可。至于通报伦理委员会，只是为了防止严重违反方案，使伦理委员会能够及时介入，真正起到监督的作用，而不是审查完方案，伦理委员会的作用就结束了。 “违反方案记录表”由研究者或监查员填写，并用邮件形式发给试验医学顾问审查，并提出建议，并由申办者批准该受试者是否能进行试验。这个表格的优点是可以认真而慎重对待每个方案的事件，而且一旦在监查中发现，就即时进行通报，从而使违反方案第一时间即得到纠正：①受试者该退出试验，就退出试验，不至于对受试者造成损害，从而保障受试者的权益；②其次，对试验质量而言，避免问题扩大化，出现大量违反方案的情况，避免对整个试验数据造成大范围的影响。③使研究者重新审视违反方案的事件，从而引起重视，避免类似情况再次发生。 在临床试验的开展过程中，方案偏离/违背是难以避免的。及早地发现偏离方案的情况并采取措施有利于临床试验的顺利开展。但是由于实际情况的限制，研究者往往不能自发的发现、记录和报告操作过程中的方案偏离，因此申办方/CRO的项目成员则需要相应的方案偏离管理措施并落实到位， 对偏离方案的管理措施： 设计方案时用清晰的语言描述，考虑到可能的偏离方案情况，以最少化偏离方案发生的方式去设计方案，并使可能发生的偏离方案情况能够被简单、清楚地发现和确认。研究开始前或早期在方案或专门的文件中列出试验中可能出现的 PD清单和管理计划，可拟定如下属性进行参考： ① PD的类别： a.知情同意； b.受试者合格性及入选研究； c. 伴随用药； d. 实验室评估； e. 研究操作规程； f. 随机化； g. 患者依从性； h. 有效性； i. 原始数据； j. 法规或伦理批准 ② 严重程度：按照轻中重进行分类。该分类可以由监查员进行初定，项目经理在审阅方案违反/偏离的过程中与医学顾问等进行讨论定稿。
③ PD的管理： 监查员层面：
PM层面： 首先在项目开始阶段，项目经理应与申办方，统计师以及组长单位PI等各方参与者进行充分的沟通，对于在项目进行过程中可能发生的方案偏离及其处理措施制定预案（CAPA）。 》》》CAPA（Corrective Action and Preventive Action）：纠正预防措施。一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证：
其次在项目进展过程中，
研究者层面： 研究者层面应该如何对待方案偏离呢？ 首先应该向研究者传达临床试验的概念，明确临床试验不同于临床的医疗行为。无论是由于对方案的不熟悉还是临床医疗的习惯，对于发生的方案偏离必须记录，并且定期完成向伦理委员会的汇报。 研究者负责管理试验中的受试者，那么在发现方案偏离之后，对应的病人是否还可以继续研究呢？怎样的情况才会剔除病人呢（Elimination） 首先需要明确的是：不是所有违反方案都要求受试者退出试验，一般在发生方案偏离后会对受试者继续按照方案进行的风险收益比进行评价，如果继续按照方案执行对于受试者的风险超过其受益，甚至对受试者造成危害，则不再按照方案对受试者进行给药。这也是为什么方案偏离需要向伦理委员会—其首要职责是保护受试者权益—汇报的原因。但是，由于方案违反而导致剔除的受试者属于极少数。 》》》同时在这里简单普及一下统计知识， 意向分析(Intention to Treat，ITT)定义和原则主要指分配到任一组中的受试者都应当作为该组成员被随访、评估和分析。ITT原则意味着临床试验的原始分析应该包括所有经过随机安排的受试者。 “全分析集”(Full analysis sets)和“符合方案集”(Per-protocol Sets)的概念：“全分析集”和“符合方案集”是比ITT原则更可能接近于理想状态，通过对所有随机受试者的数据做最少和公正的剔除， 比如如果该受试者有偏离方案的情况。不纳入分析。“全分析集”是在于保持原始随机化数据集的完整性，违反方案的受试者都不应纳入分析，但是目前绝大多数的新药试验都会同时分析ITT及“符合方案集”。 因此，也有必要注意， 当我们谈到受试者是否应该退出试验时，应考虑到： ①受试者虽然停止使用药物，但继续完成停药后的随访，完成了试验(未退出试验)。 ②受试者停止使用药物，而停药后的随访也一并取消(退出试验)。 违反方案时受试者究竟该如何处置，没有什么统一的标准。各项目对违反方案情况的处理也是具有很高的特异性，处理各有不同，所以监查员需要保证研究者熟悉方案并对方案偏离的预防和纠正有良好的意识。 最后，项目进入统计阶段，数据库锁库之后，项目经理需要汇总整个项目的方案偏离总结列表。同时在临床总结报告中也需要专门说明研究中发生的各个方案偏离及其对研究结果的影响。 |
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