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关于2014年临床研究进展，主要分为五个方面：第一，可切除概念；第二，转化治疗策略；第三，射频治疗作用；第四，介入治疗作用；第五，ALPPS在结直肠癌肝转移中的地位和作用。 来源：肿瘤资讯
一、可切除的概念 在讲述2014年可切除概念之前，我想先回顾一下过去。在2002年之前，一般认为结直肠癌肝转移可切除的概念有许多限制条件，如异时性肝转移，转移病变位于肝脏一侧，转移灶数目小于4，转移灶直径小于5公分，切缘大于1厘米，CEA水平小于100等。按照之前的评价标准，结直肠癌肝转移诊断时可切除的比例，仅有10%左右。 自2002年到目前，可切除的概念发生了一定的变化。肝转移是否可切除主要由以下三方面决定：第一，肝脏的病灶均可切除，即可达到R0切除效果。第二，残余肝脏体积应大于30%，并且这30%的体积应有较好的入肝血流、出肝血流和胆道引流。即这30%的体积的应是功能较好的肝体积。第三，肝外转移性病灶也可切除。根据2002年到目前大家沿用的可切除概念来评价，结直肠癌肝转移可切除的比例有20%左右。 关于未来结直肠癌转移可切除的概念会不会产生一些变化，2014年一份MD Anderson的一项回顾性的研究报告，给了大家一些启示。该研究将研究中心的结直肠癌肝转移和肺转移患者分成了3组，第一组为肝脏可切除，肺可切除患者。然后做了肝切除、肺切除就达到了R0效果。第二组为肝脏可切除，但肺不可切除患者。该组的处理方式是进行了肝切除，但肺没有切除。其实该组患者肝切除违反了结直肠癌肝切除标准，因为在肝切除后并未达到R0效果。第三组为肝脏可切除，肺不可切除患者。该组按照结直肠癌肝转移现行的标准来处理，由于达不到R0效果，因此既没有切除肝脏，也没有切除肺。对于第一种情况，可以达到R0的效果，因此不存在争议。但对于肝脏可以切除，肺不可以切除这种情况，如果仅做了肝切除，患者是否可以获益呢？其实该项研究的OS生存曲线显示这三组生存存在显著性差异，并且每两组之间统计学P值均小于0.01。对于第一组达到R0效果的肝切除、肺也切除患者，其三年生存达到68.9%，5年生存为56.9%，中位生存为64个月。第二组患者获得不了R0切除，其三年生存为42.9%，五年生存为13.1%，中位生存为34个月。该研究其实对结直肠癌肝转移可切除性的定义是一个挑战。该研究是第一个不能达到R0的切除而进行肝切除的患者生存研究。 该研究给了我们以下启示：第一，该研究提示有部分非R0切除患者可以获得生存获益。第二，该研究仅说明了对于同时性肺转移非R0的切除有意义。对于腹腔里面有转移，原发病变周围有复发，肝外转移不能达到R0，然后做肝切除患者是否有生存获益？还需更多的研究来支持。第三，未来如果有更好的更有效的全身治疗药物作为支持，非R0切除在结直肠癌肝转移的治疗中可能会有一定位置。 另外，我跟大家介绍的一项来自美国John Hopkins的研究。该研究回答了R1切除是否有临床意义，患者是否可以通过R1的切除生存获益。该研究入组的患者时间为2000-2013年。一共入组332例患者，其中R0切除组247例，R1切除组61例，然后有一部分手术是R1的切除，但又努力通过进一步扩大再切除变成R0切除组有24例(R1→R0)。R0组DFS为21.3个月， R1组为18.9个月，R1→R0组为21.7个月。DFS上这三组之间P值0.93，没有达到统计学差异。在OS方面，这三组之间也没有显著性差异。另外，这三组患者肝切除术后的肝内复发和肝外复发比例近似，也没有统计学差异。 因此，该研究给我们的启示是：第一，肝切除的切缘大于25px，或R0切除，或是R1切除，与患者的复发和生存不是太相关。第二，如果肿瘤邻近重要血管、胆管，R1切除可以接受。第三，如果术中肝切除的结果是R1，该研究提示没必要再扩大成R0。 二、转化治疗的策略 接下来我想谈下在不可切除患者进行转化性治疗时，转化方案的变化是否能提高患者的转化率。众所周知不可切除的结直肠癌肝转移患者在做转化治疗时，转化有效率至关重要，因为只有一个高有效率的化疗，才有可能提高患者的切除率。切除率的提高才有可能使患者生存率得到改善。在既往结直肠癌肝转移转化治疗方面，常用方案有两药的联合FOLFOX或者FOLFIR，有效率约为40%~50%。还有两药联合加靶向联合贝伐或者西妥昔单抗，有效率可达60%~70%。此外，在过去一些小样本研究中，三药联合即奥沙利铂、伊立替康和5-氟三药联合加上靶向，其有效率可达80%。 对于初始不可切除的肝转移，由于转化的有效率越高，肝转移患者的切除率才能越高，从而获得比较好的生存。因此，不禁要问三药联合靶向是否能给患者带来切除的机会呢？关于这个问题，2014年有两项比较著名的研究，一项是发表在新英格兰杂志上的Ⅲ期RCT研究，三药联合贝伐，对照FOLFIRI方案加贝伐，来看患者有效率。在CR效果方面，两药联合为3.1%，三药联合为4.8%；关于PR，两药联合为50%，三药联合达到60.3%。两组整体OR比较后发现，两药FOLFIRI方案加贝伐有效率为53%，而三药联合贝伐达到了65%，两组之间存在显著性差异，P值是0.0006。在不良反应方面，三药确实比两药有一些增加，但是在3级到4级严重不良反应方面，两药联合贝伐为19.7%，三药联合贝伐为20.4%，没有显著性差异。 第二项研究是发表在Annual of Oncology上的一项II期研究，采用三药联合贝伐，对照组设计为Folfox联合贝伐。这两组患者总有效率差异比较显著，三药联合贝伐组ORR达到81%，而FOLFOX方案加贝伐的有效率才62%。在不良反应方面，三药确实比两药高一些。 以上两项研究关于三药和两药联合贝伐的比较发现，三药的有效率明显高于两药，而且三药治疗组白细胞减少、腹泻、末梢神经炎发生率会略有增加，两组严重不良事件方面相似，因此，三药联合治疗方案有可能使更多患者，获得肿瘤的显著性缩小，从而获得更大可能的切除机会。但在应用三药时，应选择合适的患者，化疗期间应密切观察严重不良事件的发生。如有发现，应积极早期处理。 三、射频治疗的作用 从出现到目前，射频已经历二十几年过程，发展地更加成熟，应用的医生更多，应用范围也更加广泛。但关于射频在结直肠癌肝转移中的地位和价值，让我们一起回顾一下2014年关于这方面的研究。40983试验是结直肠癌肝转移进行切除的系统性研究。40004研究是关于结直肠癌肝转移进行射频的研究。该研究入组的是结直肠癌肝转移不能切除但可进行射频，而且射频可达到根治效果的病人。European Journal of Cancer中的一篇文章将40983和40004研究结果进行了比较，发现射频治疗组局部复发率为14.5%，而切除组为7.4%。射频组复发中位时间为356天，而切除组为412天。此外，另外一项研究对88例有肝转移，可切除，且可达到射频完全毁损的患者，做了术前治疗。研究结果提示，对于结直肠癌肝转移可切除且可射频患者，应考虑下面四个因素: 术前全身性治疗反应，肿瘤数目，肿瘤最大径以及CEA水平。2014年的一篇关于结直肠癌肝转移切除与射频疗效比较的荟萃分析文章的结果显示，肝切除的疗效优于射频。 简而言之，对于可切除的结直肠癌肝转移，切除的局部复发率低于射频。对于不能达到R0切除的患者，可通过切除联合射频从而获得R0效果。对于通过射频可达到完全毁损患者，肿瘤数目，肿瘤最大直径，CEA水平，术前化疗反应将决定射频的疗效。因此，应考虑影响射频复发的危险因素，从而来为患者制定个体化治疗方案。 四、介入治疗作用 结直肠癌肝转移介入治疗与传统肝细胞性肝癌介入治疗不同。截至目前，结直肠癌肝转移的介入治疗，主要是动脉灌注氟尿嘧啶，同时联合全身系统性应用奥沙利铂、贝伐、西妥昔单抗等药物。2014年发表在Annual of Surgery中的一篇Ⅱ期研究，带来了振奋人心的结果。该研究于2007-2010年期间纳入了结直肠癌肝转移不可切除患者49例，其中有65%患者接受过一线治疗，在应用介入治疗时已是二线或三线治疗。在应用介入治疗后，总有效率达76%，这是非常好的结果。此外，对于初始直接选择介入治疗的患者，有效率达82%。并且进一步研究结果显示，通过介入治疗后获得切除达到了47%。 结直肠癌肝转移介入治疗一般是肝动脉灌注化疗，而非栓塞化疗。肝动脉联合化疗可以取得很高的有效率和切除率。对于一线治疗失败，又是单纯肝脏转移的患者，介入肝动脉灌注治疗是较佳治疗选择，初始治疗直接选择介入治疗，效果更好。如果患者存在肝门淋巴结转移，或肝外转移，则应以全身治疗为主，结合介入治疗。对于结直肠癌肝转移一线治疗，首选应是全身化疗。如果经过全身化疗治疗后，患者未出现新的转移，但肿瘤退缩又不明显，此时，肝动脉灌注化疗则是最理想的治疗措施。 五、ALPPS ALPPS的方法最早是德国一个外科医生偶然发现的。一期手术离断右三叶，门静脉右支的结扎。手术后10天左右，患者左外叶可获得显著性肥大，二期进行获得右三叶的切除。ALPPS是结直肠癌肝转移切除的重要手段。由于结直肠癌肝转移生物学行为比较好，对很多化疗药物，甚至化疗联合靶向有较好的反应。因此，如果初始诊断的肝转移，评价患者通过常规的肝切除方法属于不可切除的肝转移，但是如果做ALPPS病人可以获得R0的切除。这些病人的初始治疗方案的选择上还是存在很大的争议。我们是否应考虑第一方案：给患者先进行转化性化疗，通过转化性化疗后，有半数以上患者，肿瘤会缩小，会出现明显的退缩，此时，我们是否就不需要再给患者进行ALPPS，从而使患者免受如此高的风险的手术。第二方案：经过术前转化性化疗后，还应进一步评价是否用切除联合射频有可能使患者获得R0切除的机会，同样也可以避免ALPPS。第三方案：如果转化性治疗不能直接切除，切除联合射频也不能达到R0效果，我们是否可以考虑PVE方法二期切除从而获得R0机会。如果以上方案，均不能使患者获得R0切除的机会，此时再进行ALPPS会更为合理，更个体化。另外，ALPPS确实可使一些不能获得R0切除患者获得R0切除机会，但关于长期生存的疗效报告比较少，还需进一步研究。 我的高考志愿 总结 结直肠癌肝转移切除理念在不断变化，药物在不断增加，技术手段也在不断丰富，如ALPPS方法。不同的结直肠癌肝转移病人的最佳治疗方案是不同的，同一个病人在治疗的不同阶段其最佳治疗方式也是不同的。最佳治疗方案的确定需要MDT多学科的讨论，结合患者具体情况，从而为患者制定出一项个体化治疗方案，最终使患者的生存得以延长。 |
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