益生菌

早在远古时代，人类的日常饮食中就已经含有乳酸发酵类的食品了。

1857年，法国微生物学家巴斯德研究了牛奶的变酸过程。他把鲜牛奶和酸牛奶分别放在显微镜下观察，发现它们都含有同样的一些极小的生物——乳酸菌，而酸牛奶中的乳酸菌的数量远比鲜牛奶中的多。这一发现说明，牛奶变酸与这些乳酸菌的活动密切相关。

1878年，李斯特（Lister）首次从酸败的牛奶中分离出乳酸乳球菌。

1892年，德国妇产科医生Doderlein在研究阴道时提出产乳酸的微生物对宿主——人有益。

1899年，法国巴黎儿童医院的蒂赛（Henry Tissier）率先从健康母乳喂养的婴儿粪便中分离了第一株菌种双歧杆菌（当时称为分叉杆菌），他发现双歧杆菌与婴儿患腹泻的频率及营养都有关系。

1900-1901年，Moro，Beijerinck和Cahn各自研究了肠道中的乳酸菌。丹麦人奥拉·严森（OrIa  JerlSerl）首次对乳酸菌进行了分类。

1905年，保加利亚科学家斯塔门·戈里戈罗夫第一次发现并从酸奶中分离了“保加利亚乳酸杆菌”，同时向世界宣传保加利亚酸奶。

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 1908年，俄国科学家诺贝尔奖获得者梅契尼柯夫（Elie Metchnikoff）正式提出了“酸奶长寿”理论。通过对保加利亚人的饮食习惯进行研究、他发现长寿人群有着经常饮用含有益生菌的发酵牛奶的传统。他在其著作《延年益寿》（Prolongation of Life）中系统地阐述了自己的观点和发现。

1915年，Daviel Newman首次利用乳酸菌临床治疗膀胱感染。

1917年，德国Alfred Nissle教授从第一次世界大战士兵的粪便中发现一株大肠杆菌。这名士兵在一次严重的志贺氏菌大爆发中没有发生小肠炎。在抗生素还没有被发现的那个时代，Nissle利用这株菌在治疗肠道感染疾病（由沙门氏菌和志贺氏菌）中取得可观成果。这株大肠杆菌现仍然在使用，它是为数不多的非乳酸菌益生菌。

1919年，怀着对巴尔干半岛有益酸奶和巴斯德研究所微生物研究成果的极大兴趣，伊萨克·卡拉索在西班牙巴塞罗那创立了公司（达能前身）。而且他常常召集许多博士医生到工厂讨论酸奶的益处。

1920年，Rettger证明梅契尼科夫所说的保加利亚细菌（保加利亚乳杆菌）不能在人体的肠道中存活。发酵食品和梅契尼科夫的学说受到怀疑（在那时）。

1922年，Rettger和Cheplin报道了嗜酸乳杆菌酸奶所具有的临床功效，特别是对消化的功能性。

1930年，医学博士代田稔博士在日本京都帝国大学（现在的京都大学）医学部的微生物学研究室首次成功地分离出来自人体肠道的乳酸杆菌，并经过强化培养，使它能活着到达肠内。这种菌后来引用代田博士的名字，取名为Lactobacillus casei strain shirota。这就是后来被称为养乐多菌的益生菌。

1935年，乳酸菌饮料“养乐多”问世，益生菌开始走向产业化。

1945年，无菌动物模型和悉生动物模型建立。

1954年，Vergio引入与抗生素或其它抗菌剂相对的术语“Probiotika”，提出抗生素和其它抗菌剂对肠道菌群有害而“Probiotika”对肠道菌群有利。

1957年，Gordon等人在《柳叶刀》（The Lancet）提出了有效的乳杆菌疗法标准：乳杆菌应该没有致病性，能够在肠道中生长，当活菌数量达到10 -10 时，明显具有有益菌群的作用。同时德国柏林自由大学的Haenel教授研究了厌氧菌的培养方法，提出“肠道厌氧菌占绝对优势”的理论。日本学者光岗知足(Tomotari Mitsuoka)开始了肠内菌群的研究，最后建立了肠内菌群分析的经典方法和对肠道菌群作出了全面分析。

1962年，Bogdanov从保加利亚乳杆菌中分离出了3种具有抗癌活性的糖肽，首次报道了乳酸菌的抗肿瘤作用。

1965年，Lilly D. M.和Stillwell R. H.在《科学》杂志上发表的论文《益生菌—由微生物产生的生长促进因素》中最先使用益生菌Probiotic这个定义来描述一种微生物对其他微生物促进生长的作用。

20世纪70年代初由沃斯(Woese)、奥森（Olsen）等提出16S rRNA寡核苷酸序列分析法来对菌进行鉴定。构建了现已被确认的全生命系统进化树，越来越多的细菌依据16S rDNA被正确分类或重分类，给乳酸菌的鉴定和肠内菌群分析带来极大方便。

1971年，Sperti用益生菌（Probiotic）描述刺激微生物生长的组织提取物。

1974年，Paker将益生菌定义为对肠道微生物平衡有利的菌物。

1977年，微生态学（Microecology）由德国人Volker Rush首先提出。他在赫尔本建立了微生态学研究所，并从事对双歧杆菌、乳杆菌、大肠杆菌等活菌作生态疗法的研究与应用。Gilliland对肠道乳杆菌的降低胆固醇作用进行了研究，提出了乳酸菌在生长过程中通过降解胆盐促进胆固醇的分解代谢，从而降低胆固醇含量的观点。

1979年中国的微生态学研究开始。自中国微生物学会人畜共患病病原学专业委员会下属的正常菌群学组的成立。1988年2月15日中华预防医学会微生态学分会的成立有了学术组织。1988年《中国微生态学杂志》创刊。

20世纪80年代初大连医科大学康白教授首先研制成功促菌生（蜡样芽孢杆菌）。

1983年，由美国Tufts大学两名美国教授Sherwood Gorbach和Barry Goldin从健康人体分离出了LGG（鼠李糖乳杆菌），并于1985年获得专利。LGG菌种具有活性强、耐胃酸的特点，能够在肠道中定殖长达两周。

1988年底丹麦的汉森中心实验室生产出超浓缩的直投式酸奶发酵剂。 直投式酸奶发酵剂(Directed Vat Set, DVS)是指一系列高度浓缩和标准化的冷冻干燥发酵剂菌种，可直接加入到热处理的原料乳中进行发酵，而无需对其进行活化、扩培等其它预处理工作。直投式酸奶发酵剂的活菌数一般为10 - 10 CFU/g。

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1989年，英国福勒博士(Dr.Roy Fuller)将益生菌定义为：益生菌是额外补充的活性微生物，能改善肠道菌群的平衡而对宿主的健康有益。他所强调的益生菌的功效和益处必须经过临床验证的。

20世纪90年代，中国学者张箎教授对世界第五长寿区——中国广西巴马地区百岁以上老人体内的双歧杆菌进行了系统的研究，也发现长寿老人体内的双歧杆菌比普通老人要多得多。同时中医药微生态学建立。杨景云等学者开始对中国的传统中药与微生态关系进行了系统的研究。

1992年， Havennar对定义进行了扩展，解释为一种单一的或混合的活的微生物培养物，应用于人或动物，通过改善固有菌群的性质对寄主产生有益的影响。

1995年，吉布森（Gibson）把能在大肠中调整菌群的食品称为益生元。

1998年，Guarner & Schaafsma给出了更通俗的定义：益生菌是活的微生物，当摄入足够量时，能给予宿主健康作用。

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2001年，世界粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）也对益生菌做了如下定义：通过摄取适当的量、对食用者的身体健康能发挥有效作用的活菌。联合国粮农组织和世界卫生组织组成的专家联合顾问团强烈建议用分子生物学的手段鉴定益生菌。并推荐益生菌存放于国际性菌物保藏中心。具体的步骤是：先做表型鉴定，再做基因鉴定。基因鉴定的方法有DNA/DNA杂交，16S RNA序列分析或其它国际上认可的方法。然后到RDP(ribosomal data base project，www.cme.msu.edu/RDP/)上验证鉴定结果。

2001年，法国完成第一株乳酸菌即乳酸乳球菌IL1403的全基因组测序。

2002年，微生物学教授Savage宣布：正常菌群是人体的第十大系统——微生态系统。

2005年，美国北卡罗来纳州立大学Dobrogosz 和Versalovic教授提出了免疫益生菌的概念（Immunoprobiotics）。

2006年，意大利M. Del Pianoa等认为益生菌应该定义为一定程度上能耐受胃液，胆汁和胰脏分泌物而黏附于肠道上皮细胞并在肠道中定殖的一类活的微生物。提出从粪便中分离的“益生菌”有可能多数是浮游菌，而非黏附菌。

2007年，美国《科学》杂志预测：人类共生微生物的研究将可能是国际科学研究在2008年取得突破的7个重要领域之一。12月9～10日，英、美、法、中等国科学家在美酝酿成立“人类微生物组国际研究联盟（IHMC）”，计划2008年4月联合启动“人类元基因组计划”，开始对人类元基因组的全面研究。这项被称为“第二人类基因组计划”的项目将对人体内所有共生的微生物群落进行测序和功能分析，其序列测定工作量至少相当于10个人类基因组计划，并有可能发现超过100万个新的基因，最终在新药研发、药物毒性控制和个体化用药等方面实现突破性进展。

2008年，荷兰乌得勒支大学医学中心研究者在柳叶刀杂志上报道了益生菌可能会引起重症急性胰腺炎患者的肠道致命性局部缺血危险。