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乙型肝炎病毒由于其本身的特点而较容易发生变异，在慢性感染过程中，变异可在病毒复制过程中自发，或在免疫压力下，或在抗病毒药物治疗后发生。病毒的基因发生突变后，使其感染后临床表现多样化、临床经过复杂化，以及治疗困难化，甚至给基因诊断也带来一定难度。 一、乙肝病毒的特点及与药物和人体免疫功能对病毒的影响 1、病毒分为DNA及RNA病毒，乙肝病毒属于DNA病毒。与其它病毒比较，它较小，但其读码框架可以重复利用。 2、乙肝病毒基因组在复制过程中，由于缺乏校正功能，每106左右个碱基就可能发生一次错误，所以乙肝病毒基因组本身在复制过程中发生错碱基错配的几率很高。而且某些基因更容易错配，也就是变异P区和C区，其中P区是核苷类似物的结合区域，在某一种药物结合的区域或者临近相关区域的碱基发生变异，就会导致药物结合的亲和力下降，甚至不能结合，结果药物就失去对病毒复制的抑制作用，这就是耐药。 3、免疫压力人体自身有抵抗细菌、病毒等多种病原体的能力。病毒是生命体，它们必须寄生于细胞内才能复制，但是时刻遭受人体免疫压力的影响，它们为了生存就要和人体抵抗，其方式之一就是通过变异来保护自己。 4、药物选择压力 这种情况类似于免疫压力，目前治疗乙肝的药物主要有两大类，即干扰素和核苷类药物。核苷类药物的优点是应用方便；安全性强，很少不良反应，几乎没有禁忌证；最重要的是抑制病毒复制的活性很强，能较快改善病情。共同的缺点是需要长期用药，随意停药可能有反弹的风险；但长期用药终将发生耐药变异，不同核苷类药物变异程度不一样。 二、抗病毒药物的发展 8年前临床医生首先使用到第一个核苷类药物——拉米夫定，他给病人和临床医生同时带来新的希望和选择。它能显著降低HBVDNA水平，并可以使患者肝功能恢复正常和肝脏组织学改善。但是随着用药时间延长，HBV产生耐药让医师和患者顾虑重重。在此之前十余年我们已经开始使用天然或者基因工程干扰素，但由于价格因素和使用不太方便，使用者较少。目前，无论是干扰素还是核苷类似物都有了很快的发展，比如干扰素制剂中就有了聚乙二醇干扰素，这种干扰素半寿期长，一周只要注射一针，方便了病人，而且疗效也比标准干扰素有所提高。既拉米夫丁之后新的核苷类似物不断出现，先后上市的有阿德福韦、恩替卡韦和替比夫丁。这些药物各有自身特点，给临床医生带来了更多的选择，也给患者以更多的机会。 三、耐药应对策略 如同细菌，病毒耐药是一个普遍现象，耐药的结果导致治疗失败。耐药有基因型耐药，表型耐药及临床耐药。基因型耐药不一定有表型耐药，表型耐药不一定有临床耐药。我们希望在病毒发生基因型耐药时就能被检出，但是有难度。耐药给后续治疗带来很大困难，如何正确和有效地处理病毒对核苷类药物耐药的治疗已经被视为一种艺术。如何处理耐药问题已经成为临床医生的重要课题。应对耐药有以下对策： 1、换药如换干扰素或无交叉耐药的核苷类药物。比如，对拉米夫丁者可以换用恩替卡韦。 2、加药如对拉米夫定出现的耐药，则可加用阿德福韦。何时加药是一个难题，如前所述，如果能尽快了解乙肝病毒的变异，就可以立即加药（或者换药），这样比较容易解决耐药的问题一是开始就联合用药；二是出现耐药再加药。 3、联合用药今年的欧洲肝病年会就联合用药问题开展了一次别开生面的“辩论赛”，两派选手分别持一开始联合用药和发生耐药后加药。辩论双方不一定代表各自主观意见，只是通过这种形式给与会者提出如何联合用药的问题。本次辩论最后多数人赞成出现耐药再加药的联合用药方法，至于如何联合要视患者、用药和耐药的情况而定。 4、避免交叉耐药出现耐药千万不能用在同一位点耐药的另一个药物来取代，例如A药物的结合位点在P区发生变异，使A药物不能结合发挥药物治疗作用。此时，如果换成B药物，而B药物也是结合在P区的同一位点，那么病毒对B药当然耐药，这种情况就是交叉耐药，临床医生在处理耐药时应该充分了解药物的特性。 四、用药不当导致的耐药 由于没有正确地使用药物，也会诱导或者加快耐药速度，主要有两方面的情况：一是病人的依从性差。所谓依从性就是患者对医生下的医嘱执行的忠实度。就使用抗病毒药物而言，患者有可能擅自更改使用量和用药时间，或者擅自停药和换药；二是医务人员的认识水平，非传染科和肝病科医生，尤其是基层医务工作者，对抗病毒药物认识不够透彻，用药不合理。我们就曾经碰到过不恰当用药的例子，以上二种情况都会诱导耐药，同样需要引起重视。 缪教授忠告： 1、千万不要相信可以小道上传播可以转阴的良方良药。 2、到正规医院找专业医生治病，相信医生，有困惑找专业医生咨询。 3、患者自己要有信心，看看过去、现在和未来。20年前没有好的药物，20年后有很多抗病毒的药物。虽然没有100%能治好乙肝的药物，但总比没有药物治疗的好。目前，制药企业及临床医生都在研究新药及新的治疗方法，相信将来会开发出疗效更好的药物或者产生更好的治疗方法。 4、临床医生从来不歧视乙肝患者，也呼吁大家不要歧视。乙肝一定是通过血液传播的，艾滋病患者都不被歧视，歧视乙肝患者就更没有道理。 5、治乙肝不要走入误区，得了乙肝并不等于要完全休息，要吃好的。尤其是早期乙肝患者，转氨酶比正常高二倍也可以像常人一样去上班，不要有心理负担。 6、要与人沟通，不要自己将自己孤立起来。心情舒畅，每天卧床休息有8个小时即可，要有适当运动，但是不宜剧烈运动。 7、抗病毒是治疗乙肝的关键所在，即所谓的病因治疗。这样才能降低肝硬化，肝癌的发生率。 8、配合医生进行治疗。 9、最后，忠告患者不要一谓追求物质需求，享受生活，有钱无钱把病治好才有本钱。有些人愿意花十几万、几十万元买车，却不愿意花几万元钱买药，这是不明智的。 原载：中国医师网 2009年09月30日 |
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