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一名25岁的已婚女性，因不明原因肝损伤前来看我的门诊。此前已看过多名肝病或感染病科医生，做过各种肝病相关的检查，排除了慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病等；曾考虑过药物性肝损害，但因“缺乏证据”而未确定；多名医生建议肝穿刺病理活检。我详细问诊并阅读所有检验单和影像资料之后，同样未能获得有助于确诊的线索，也同样建议患者接受肝穿刺检查。就在决定收住院的时候，我再次追问了半年内的用药史。此时病人略显尴尬地问我：“约在2个月前，也就是在我结婚后一个月，因患霉菌性阴道炎，我用过氟康唑栓治疗，这算不算用药史？”我立即收回了住院证，说道：“你可是‘隐瞒’病史哦！”此时我比较有把握地诊断其为“抗真菌药物性肝损伤”。嘱咐患者不要再到处求医，更不要乱吃药物，按照药物性肝损伤的处理原则实施保肝等治疗，三个月后患者肝功能完全恢复正常。 这个故事告诉我们几点事实：第一，抗真菌药物，即使是阴道栓也可以引起肝脏损伤，更不用说口服或静脉用药；第二，抗真菌药物导致肝损伤的“潜伏期”可能会很长，我见到过潜伏期长达半年者；第三，药物性肝损伤的诊断依据主要是两点：一是使用过有可能导致肝损伤的药物，二是排除其他致肝损伤的病因；第四，处理药物性肝损伤的方法主要也是两点：一是停止使用致肝损伤的药物，二是恰当使用保肝药物；第五，药物性肝损伤多属于急性病，但恢复时间可能会比较长。 真菌感染尤其是深部真菌感染没有细菌和病毒感染多见。大家对皮肤等浅表真菌感染（俗称“癣”）应该比较熟悉，由于局部涂布的药物剂量不大，吸收到血液中的药物剂量较小，所以，局部使用抗真菌药所致肝损伤并不常见，但口服或静脉使用抗真菌药物后致肝损伤的风险就比较大。 抗真菌药物的种类有限，常用抗真菌药物如下：多烯类抗真菌药：如两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素等，后两种抗真菌药副作用太大，已很少用于口服。两性霉素B却是抗真菌的常用药，该药的主要和严重不良反应是肾毒性，也会导致肝损伤；吡咯类抗真菌药：如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，这类药物在临床上应用最为广泛，诸如念珠菌感染、曲霉菌感染、隐球菌感染等都可能使用到这类抗真菌药物，而且具备多种剂型（静脉、口服、外涂、栓剂等），因此其导致的肝损伤的案例也最多。棘白菌素类：包括卡泊芬净、米卡芬净和安妮芬净等，这类药物上市比较晚，价格比较昂贵，应用尚不多。主要用于白念珠菌和曲霉菌感染的治疗，尤其是耐其他抗真菌药物后的治疗，但对隐球菌感染无治疗作用。这类药物也有肝肾毒性，但比较而言，其副作用要小一些。5-氟胞嘧啶：这个药主要用于念珠菌和隐球菌感染，因效果比较弱，多与其他药物如两性霉素B等合用，其不良反应也包括用药后转氨酶升高。 上述临床上常用的这些抗真菌药物，无一没有肝损伤，严重者甚至会引起肝衰竭。那么为何抗真菌药就如此“亲睐”肝脏呢？我们需要简单了解一下药物性肝损伤的发生机制。药物性肝损伤分为直接毒性和间接损伤。所谓直接毒性，就是药物直接伤害肝细胞或胆管细胞，其程度与药物的剂量呈正比；间接毒性是指药物通过免疫或药物代谢酶的异常而致肝损伤。绝大多数药物性肝炎只在特异体质的人群中发生，与免疫损伤有关；大多数药物在肝脏代谢，而肝脏是合成药物代谢酶P450的主要器官，因此，无论是肝脏本身疾病导致P450的异常，或是药物干扰了P450的活性，都会导致用药后肝脏损伤。抗真菌药物大多会干扰甚至严重干扰肝脏P450的活性，是其容易导致肝损害的主要机制，也是抗真菌药物比其他药物更容易出现肝脏不良反应的重要原因。 有鉴于此，临床使用抗真菌药物一定要注意以下几个重要问题：一是严格掌握适应证和使用剂量与剂型等；二是用药期间严密监测肝脏功能，尤其是转氨酶和胆红素的水平，一旦发现异常就必须及时处理；三是对有肝脏基础疾病的患者，用药前必须评估肝脏病的病情，尤其是肝功能状况。四是一旦发生肝损伤，就应该立即处理，或停药，或换药，或减量，或积极保肝治疗。 既然绝大多数抗真菌药物都有可能导致肝损伤，那么是否意味着在使用抗真菌药物前就应该常规使用保肝药物呢？否！以下情况建议预防性地使用保肝药物：第一，肝脏病史明确，甚至比较严重，比如肝硬化患者；第二，使用抗真菌药物的时间比较长，或合并两种以上抗真菌药物者；第三，患者的全身情况比较差，或伴有其他慢性疾病者，抗真菌药治疗后发生肝损伤的可能性比较大；第四，过去有过药物性肝炎病史者；第五，过敏体质者，比如患有哮喘和过敏性皮炎、鼻炎等。 一般来说，深部真菌感染与大量长期使用抗生素和激素、长期住院、原发病病情较重等有关，所以，抗真菌治疗的过程比较复杂。患者在院外使用抗真菌药多是针对浅表真菌感染的，涂布用药较多。如果需要口服用药，建议大家一定要注意监测肝功能，一旦发现肝功能异常，应立即看医生，不建议自主使用保肝药物。最后，特别提醒大家：有肝脏疾病者，尤其要慎用抗真菌药物。 来源：缪晓辉的个人网站 |
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