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作者：崔云 张育才 祝益民 来源：首都急危重症 儿童肝衰竭病因的变迁 虽然已知感染性疾病、代谢性疾病、药物/毒物、自身免疫性疾病、血管性疾病、恶性肿瘤性疾病是儿童肝衰竭的六大重要原因，但仍然有18%~47%的肝衰竭患儿病因不明？儿童肝衰竭的病因已悄然发生变化，但感染性疾病仍然是急性肝衰竭的主要原因？我国从重视肝炎疫苗的接种以来，由乙肝病毒所致ALF已经少见？与成人比较，遗传代谢性疾病也是儿童急性肝衰竭的重要原因之一？其中Wilson病由ATP7B基因异常导致铜代谢障碍，是目前最常见的导致ALF的儿童代谢性疾病，发病以学龄儿童为主，早期以肝脏损害症状为主，少数可以ALF起病，或发展为ALF,一旦发生肝性脑病，病死率极高？ 对乙酰氨基酚、尼美舒利、部分中草药中毒是儿科重症监护病房（PICU）常见的药物性肝衰竭？对乙酰氨基酚中毒是欧美国家小儿ALF的首要病因？在正常情况下绝大多数的对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合，少部分在细胞色素作用下转化为毒性产物N-乙酰-对-苯醌亚胺，它引起的肝细胞损伤具有剂量依赖性？在服用治疗剂量时所产生的N-乙酰-对-苯醌亚胺在肝细胞内由谷胱甘肽结合解毒，如服用过量，谷胱甘肽耗竭，N-乙酰-对-苯醌亚胺便与肝细胞的高分子共价结合导致肝细胞坏死？ 严重脓毒症是PICU患儿死亡最主要的原因，由脓毒症导致的肝功能损害发展至ALF,增加了严重脓毒症救治难度？脓毒症肝功能障碍常见于肠道及腹腔感染、主要见于革兰阴性（G-）菌感染，其发生率和严重程度与脓毒症严重程度和持续时间相关，主要表现为黄疸或高胆红素血症，以直接胆红素升高为主，血清转氨酶升高可不明显？2012年“拯救脓毒症”国际指南认为血清总胆红素（total bilirubin,TBIL）>2~4mg/dL（或34~70μmol/L），INR>1.5时，说明合并肝损害和凝血功能障碍？研究证实肝细胞对胆红素的摄取、转运、分泌功能降低，导致胆汁形成异常、肝内淤胆是脓毒症肝损伤的最主要发生机制？值得重视的是儿科严重脓毒症特别是重症EB病毒感染，可能导致继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis,SHLH）？SHLH表现为感染基础上病情突然加重，肝功能衰竭、凝血功能异常以及中枢神经系统损害等，数日内发展为MODS,病死率高达50%以上？ 儿童肝衰竭临床表现的特殊性 不同年龄阶段的ALF表现不同？新生儿期症状非特异性，有时仅为全身症状，如呕吐、腹泻、生长障碍？婴儿或学龄前儿童可表现为全身不适、恶心、厌食，接着出现黄疸，部分患者可以不出现黄疸（特别是代谢性或中毒性疾病），出血表现皮肤瘀点、瘀斑、消化道或颅内出血，严重酸中毒（代谢性疾病肝损害）、高乳酸血症、低血糖、抽搐、高血氨等也是常见表现？儿童ALF经常以黄疸和凝血功能障碍引起出血为突出表现？可以不出现肝性脑病，也可以在发生ALF后几天或几周内出现肝性脑病？年龄较长儿童ALF肝性脑病的表现与成人相似，但常常无典型的震颤、扑翼样震颤表现？ 肝衰竭的诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析？2006年起中华医学会相关学科组多次修订了肝衰竭的诊断指标，2012年发布的《肝功能衰竭诊治指南（2012年版）》对诊断与病情评估仍有参考价值，其中ALF指标如下：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分）并有以下表现者：①极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；②短期内黄疸进行性加深；③出血倾向明显，血浆凝血酶原时间活动度（prothrombin activity,PTA）≤40%[或INR≥1.5],且排除其他原因；④肝脏进行性缩小？ 肝衰竭的分期有3个？（1）早期：①有极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②黄疸进行性加深[血清总胆红素（total bilirubin,TBIL）≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L];③有出血倾向，30%<PTA≤40%（或1.5<INR≤1.9）；④未出现肝性脑病或其他并发症？（2）中期：在肝功能衰竭早期表现的基础上，病情进一步发展，出现以下两者之一者：①出现Ⅱ度以下肝性脑病和（或）明显腹水、感染；②出血倾向明显（出血点或淤斑），20%<PTA≤30%（或1.9<INR≤2.6）？（3）晚期：在肝功能衰竭中期表现的基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位淤斑等），PTA≤20%（或INR>2.6），并出现以下四条之一者：肝肾综合征，上消化道大出血，严重感染，Ⅱ度以上肝性脑病？ 儿童肝衰竭的实验室评估 凝血功能障碍和肝性脑病是ALF最重要的临床表现？但儿童ALF神经系统症状评估较成人困难，而且有时出现较晚，分期评估也困难？因此，实验室指标的监测与评估十分重要？临床反映肝功能损害的指标有多种，包括血液酶学指标、肾功能指标、电解质变化以及针对特定病因的指标等？但并非这些指标都是评估肝功能衰竭的主要指标，如常用的丙氨酸转氨酶（alanine transaminase,ALT）和天门冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase,AST），这些转氨酶活力与肝细胞损害程度有时并不平行？重症肝炎时，尽管病情十分凶险，转氨酶却仅有轻度上升，或处于“正常”？儿科临床反映肝损害严重程度的指标主要包括凝血功能状态、胆红素高低和血氨水平？根据肝衰竭的诊断与分期建议与指南，以下指标通常反映病情严重程度？ （1）凝血指标：肝脏是合成凝血因子的主要场所，严重肝功能损害的患儿，出现不同的凝血指标异常？由于凝血因子的检测有一定难度，故常用凝血酶原时间（PT）和PTA或INR来评估肝功能受损程度和预后（见以上判断指标）？ （2）血胆红素：肝损害时肝细胞广泛坏死，处理胆红素的能力急剧下降致血清胆红素迅速增高，每日上升幅度多≥17.1~34.2μmol/L,其浓度常达171μmol/L以上？ALF时总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）均增高，若血清DBIL明显增高，占TBIL比例高，则可能肝脏对胆红素的摄取和结合能力尚可；若以血清间接胆红素（IBIL）升高为主，DBIL不高，则说明肝脏摄取胆红素的能力差，无法将胆红素进行处理和排泄？特别是出现胆-酶分离时，说明病情进入最严重阶段？胆-酶分离现象是指在肝损害发展过程中，由于肝细胞的大量坏死，对胆红素的处理能力进行性下降，出现胆红素上升；同时由于ALT维持相当长时间的高水平后，出现进行性耗竭，表现为ALT下降，此时提示肝损害向肝衰竭发展？ （3）血氨：血氨能自由通过血脑屏障，从而发生肝性脑病，严重者形成继发性脑疝，故直接影响患者预后？动脉血氨水平不仅可预测其转归，并可用于危险分层，但血氨正常者不能排除肝性脑病？血氨监测受多种因素影响，值得注意的有以下几点：①血浆中乳酸脱氢酶（LDH）、AST等也可利用NAD（P）H产生内源性的消耗，影响测定结果；②血浆氨测定的准确性在很大程度上取决于标本收集是否符合要求？用EDTA·2Na抗凝，静脉采血与抗凝剂充分混匀后立即置冰水中，尽快分离血浆，加塞置2~4℃保存，在2~3h内分析，-20℃可稳定24h?标本溶血时不能用，因红细胞中氨浓度约为血浆2.8倍；③血氨含量甚微，要防止环境及所用各种器皿中氨的影响？ 可重症医学与儿童急性肝衰竭 肝功能损害患儿出现肝性脑病临床症状或血氨显著升高时，或PTA降低至正常水平50%以下，或发生其他器官功能障碍时，应收入PICU监护和抢救？PICU监护和抢救的重点是防治肝肾综合征、肝性脑病或脑水肿/颅内压升高综合征、出血、继发感染和MODS?通过这些措施促进肝功能恢复或为肝移植做好准备？近年来对于儿童ALF的治疗，主要体现在人工肝支持治疗和肝移植？ 人工肝支持系统（ALSS）是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境的方法？ALSS能暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植？ ALSS分为非生物型、生物型和混合型三种？非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效？在临床实践中，血液净化常用方法有血浆置换（PE）、血液/血浆灌流（HP/PP）、血液滤过（HF）、血浆胆红素吸附（PBA）、连续性血液透析滤过（CHDF）等，以及国内创建的个体化的非生物型人工肝支持系统：PE、血浆置换联合持续血液滤过（PEF）、血浆滤过透析（PED）、血浆置换联合体外血浆吸附和血液滤过（PEAF）等？根据患者的具体情况合理选择不同方法进行个体化治疗：药物和毒物相关性的肝功能衰竭应用PBA/PEF/PED/PEAF治疗，在严重感染所致的肝功能衰竭应用PEF治疗，对伴有显著淤胆症状者可用PBA治疗？ ALSS的干预时机与模式选择需要进行个体化评估？Child-Pugh分级（也称CTP分级）是目前肝功能评估最常用的方法之一，主要内容包括：白蛋白（合成功能）、血清总胆红素（排泄功能）、腹水（门静脉高压）、肝性脑病（门体分流）、PT（合成功能）等，将每项变量评1~3分，5项分值相加，根据患者总积分值可将肝功能分为A（5~6分）、B（7~9分）、C（10~15分）三个等级，总分越多则病情越重？CTP分级也逐渐暴露其局限性？美国梅奥肝病中心建立的终末期肝病模型（MELD）和儿童终末期肝病（PELD）对评价ALF严重程度和预后，判断ALSS干预时机具有参考价值？MELD评分包括TBIL、INR、肌酐和病因等4个参数；PELD参数为血清白蛋白（ALB）、TBIL、INR、年龄和发育不良状态（低于同年龄2个标准差）？具体计算是：MELD=3.8x[TBIL（mg/dL）]+11.2xINR+9.6x[肌酐（mg/dL）]+6.4x（0或1）肝损害或胆汁淤积为0,其余为1;PELD=0.480x[TBIL（mg/dL）]+1.857xINR+0.436（若年龄<1岁）+0.667（发育落后同年龄2个标准差）？一般MELD（适用于12岁以上儿童或成人）或PELD≤25分者，经ALSS等治疗效果较好，预后也较乐观？儿童人工肝技术上还滞后于成人，因此需要更多中心临床研究循证，同时应注意ALSS治疗操作的规范化？ALSS应用还存在不少争议，评价其疗效指标也存在局限性？当前可用的预后评分系统有MELD和PELD等，对终末期肝病的预测价值较高，但对ALF意义有限？ 肝移植是治疗中晚期ALF最有效的挽救性治疗手段，长期生存率已高达70%以上？因此，不建议完全依赖这些模型选择肝移植候选者？主要适应证是各种原因所致的中晚期肝功能衰竭，经积极内科综合治疗和（或）ALSS治疗疗效欠佳和各种类型的终末期肝硬化？ 总之，与成人相比较，儿童急性肝衰竭有不同的病因和临床特征，虽然在多学科合作诊疗基础上，ALSS和肝移植可能改善生存质量，提高成活率，但依然未找到ALF最理想治疗的方法？现阶段依然需加强对ALF的早期监测方法研究，避免肝功能损害患儿向肝衰竭发展？ |
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