|
首都医科大学附属北京佑安医院 肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室 肝衰竭是由多种病因引起的复杂病理生理过程，以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现，是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高。人工肝是治疗肝衰竭的有效方法之一，其机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，在清除有害物质的同时补充必需成分，短时间内稳定机体内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝分为非生物型、生物型及混合型3种类型，其中非生物型人工肝（NBAL）通过置换、吸附、透析、滤过等方法清除有害代谢产物补充必需成分，目前已在临床广泛应用。本文重点阐述目前临床常用的NBAL治疗模式及研究进展，并根据肝衰竭患者不同的临床表现，对如何个体化、精准化选用不同的治疗模式进行探讨。 1 主要NBAL的原理、临床应用及疗效评价 近年来国内常用的NBAL治疗模式有血浆置换（PE）、血浆透析滤过（PDF）、双重血浆分子吸附系统（DPMAS）、血液灌流等，同时PE联合血浆灌流、PE联合DPMAS等不同类型NBAL组合应用也有较多的临床应用和研究结果。而分子吸附再循环系统（MARS）、Prometheus系统等则在国外应用较多。 1.1 血浆置换（PE） PE是目前国内临床最常用的NBAL，其不仅可以清除中小分子代谢毒素，还可清除蛋白免疫复合物等大分子物质，因此在肝衰竭患者中其对有害物质的清除率远比血液透析、滤过和灌流高。最近有研究对52例接受NBAL治疗的肝衰竭患者进行血清代谢组学分析，其中65.38%患者采用PE治疗，结果显示NBAL治疗后对肝衰竭患者脂肪酸和初级胆汁酸合成途径的影响最为显著，这为进一步认识NBAL治疗肝衰竭的机制提供了新的依据。 一项前瞻性、多中心研究显示PE治疗可以改善慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的预后，胆红素水平、肌酐、凝血酶原时间、年龄以及ACLF分期是接受PE治疗的ACLF患者死亡的独立危险因素。Meta分析显示PE能够有效提高早、中期慢性重型肝炎患者的疗效，而对晚期患者疗效不明显。一项回顾性研究对ACLF及肝硬化急性失代偿期患者进行PE治疗，结果显示PE组3个月生存率明显高于对照组，且多因素分析显示PE治疗与改善患者3个月生存率有关。Cheng等对55例接受PE治疗的ACLF及急性肝衰竭（ALF）患者进行多因素分析显示，PE治疗后慢性肝衰竭协会-慢加急性肝衰竭评分（CLIF-C ACLF评分）≥59是预测病死率的判别因素（P=0.030）。 高容量血浆置换（HVP）是PE的一种特殊类型，指单次血浆置换量为8～12 L，约为预计标准体质量的15%，同时补以等量的新鲜冰冻血浆。当目标清除物半衰期短、生成率快时，血浆置换量需要重新评估，因此有学者提出了HVP。有研究显示应用HVP治疗是安全有效的，能够减轻肝衰竭患者肝性脑病的严重程度，减少血管升压药物的使用。一项前瞻性、多中心随机对照试验（RCT)显示HVP治疗可以通过抑制炎症反应、改善多器官功能障碍来降低ALF患者病死率，但肝移植前HVP治疗并不能改善ALF患者移植后的生存率。该试验并未设置标准PE组，因此难以证明改善ALF患者存活率是HVP的作用，还是PE的作用。2016年PE实践指南推荐HVP作为肝衰竭的一线治疗方案(Ⅰ级，1A)。但是目前对于HVP仍存在较大争议，有学者认为置换量不断增加使患者体内血液被稀释，导致置换效率降低；另一方面在目前血浆资源紧张的情况下，增加了血库的负担以及患者的医疗费用，同时还需要承担输入大量新鲜冰冻血浆所带来的过敏、代谢性碱中毒等不良反应。 由于我国血浆供给日趋紧张，PE治疗的开展受到了一定程度的限制。少用、不用血浆的NBAL治疗模式已经成为当前研究的热点，在置换初始采用血浆替代品部分替代血浆应用于PE治疗是解决问题的有效方法。目前临床常用的血浆替代品包括人血白蛋白、羟乙基淀粉等。目前研究表明采用代血浆部分替代血浆进行PE治疗的模式，能明显改善肝衰竭患者的症状及肝功能指标，与全部使用血浆进行PE治疗的效果无明显差异，具有较好的安全性，同时最多可节省50%的血浆。但需要注意的是代血浆制品无法补充凝血因子，而肝衰竭患者合并凝血功能障碍，所以大量应用也可能增加出血等风险。 1.2 血浆透析滤过（PDF） PDF是在选择性PE的基础上，将其与透析滤过结合的一种治疗模式。选择性PE不同于单纯PE的是可以根据病情需要选择不同孔径的血浆分离器，毒素清除范围介于普通血浆分离器和血滤器之间，可在清除蛋白结合毒素的同时保留分子质量更大的凝血因子、肝细胞生长因子，减少白蛋白的丢失。在不影响胆红素等蛋白结合毒素清除率的情况下，一次治疗大约可节省20%的血浆用量。PDF不仅能清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，同时具有维持水电解质平衡等优点，在最大程度上避免了PE治疗容易导致的置换失衡综合症，有利于肝性脑病和肝肾综合征等并发症的防治。不仅节约血浆，同时也节约了管路费用。 一项随机对照研究显示PDF组肝衰竭患者总胆红素下降幅度、电解质紊乱纠正率明显高于PE组，治疗48 h后PDF组总胆红素“反弹”幅度明显低于PE组，且PDF组患者治愈好转率高于PE组。Eguchi等对ALF患者进行PDF治疗后28 d生存率为68.5%，并根据MELD评分将所有患者分为3组，28 d生存率分别为73.3%（20~29分）、40%（30~39分）以及16%（＞40分），提示PDF可能对于MELD评分在30以下的ALF患者治疗作用较大。一项前瞻性、多中心研究对21例肝衰竭患者进行PDF治疗，结果显示其28 d和90 d生存率分别为70%和16.7%，这一结果与 MARS 及 Prometheus 系统治疗效果相似。目前临床PDF常用治疗时间长多为6~8 h，但肝衰竭患者一般状况较差，常难以耐受较长时间治疗。作者课题组将进行PDF治疗的肝衰竭患者分为治疗4 h组与6 h组，结果显示2组治疗前后胆红素下降幅度、治疗后72 h胆红素反弹幅度并无显著差异，6 h组发生不耐受的比例高于4 h组，提示常规可采取4 h治疗时间以增加患者耐受性。但中晚期肝衰竭患者往往合并多器官功能衰竭，伴血流动力学不稳定，因此Komura等将PDF治疗时间延长至24~48 h，即连续血浆透析滤过治疗模式，结果显示在治疗后的5 d内ALF患者的总胆红素水平、国际标准化比值、MELD评分及SOFA评分均明显改善，有利于多器官功能衰竭的恢复，提高患者的生存率。 1.3 双重血浆分子吸附系统（DPMAS） DPMAS是血浆分离+血浆灌流+胆红素吸附相结合的一种治疗模式，其原理是分离出的血浆连续经过中性大孔吸附树脂(HA330-Ⅱ)和离子交换树脂(BS330)两种不同吸附器后再返回体内，治疗过程中不需要补充血浆或置换液。其中HA330-Ⅱ灌流器可以吸附炎性介质等中大分子毒素；而BS330则是针对胆红素的特异性吸附器。DPMAS对设备要求低，不受血浆的限制，目前已经在国内逐步开展应用。有研究、对39例肝衰竭患者进行DPMAS治疗，结果显示DPMAS可明显改善患者肝功能，尤其对早期肝衰竭患者疗效更好。国内有学者将40例肝衰竭患者分为 DPMAS组、胆红素吸附组和PE组并进行对比，结果显示DPMAS疗效明显优于胆红素吸附，与PE相当且无明显不良反应，能显著清除炎症因子，克服血浆缺乏等缺点，可作为替代PE的新模式。一项前瞻性研究显示，与DPMAS相比，PE能更明显地降低ACLF患者胆红素水平，但两者对于12周生存率的改善程度相似。目前关于DPMAS的大样本研究尚不多见，但可以肯定的是在没有血浆的情况下，DPMAS治疗肝衰竭是有效的替代方式。 1.4 NBAL的组合模式 PE可以改善凝血功能、补充白蛋白，阻断毒素-肝功能障碍之间的恶性循环，但也可出现钠水潴留、低钙血症，诱发肝性脑病等不良反应，可能会将有益于肝再生的细胞因子一并除去。同样，吸附、滤过等模式都有各自的优缺点，单一机制的治疗模式已不能满足肝衰竭患者的治疗需求，将不同类型的NBAL有效组合已经成为NBAL发展趋势。目前以PE联合其他类型NBAL最为多见，上文提到的PDF即是其中的一种模式，联合治疗模式不仅提高治疗效果，还可以减少血浆的用量。 一项回顾性研究证实相较于单独PE治疗，PE联合血浆胆红素吸附（PBA）治疗的ACLF患者预后更好，且PE+PBA治疗模式可以节省一半的血浆量。Che等研究结果与此相似，显示与PE、PDF、PDF+PBA相比，PE+PBA治疗模式能更好的改善肝衰竭患者的肝功能，但PDF+PBA治疗模式不良反应的发生率更低。近期有研究显示PE序贯DPMAS可有效降低血清胆红素水平，明显改善患者整体生存率，且对早中期患者疗效较好。钟珊等比较PE联合DPMAS与单纯PE治疗ACLF的疗效，显示PE联合DPMAS能够有效提高早期肝衰竭治疗有效率。作者课题组将ACLF患者分为DPMAS序贯半量PE组与PE组，结果显示DPMAS序贯半量PE组能更好的改善ACLF患者胆红素水平，2组总体生存率无明显差异，但DPMAS序贯半量PE组中晚期患者生存率高于PE组（P=0.043）。目前关于PE联合DPMAS的结果不尽相同，仍然需要大样本随机对照研究来进一步证实。Li等将PE+血液灌流+连续性静脉血液透析滤过组合应用于ALF患者，结果表明这种组合模式可以更有效的清除胆红素等有毒物质。 1.5 分子吸附再循环系统（MARS） MARS是欧美国家应用最广泛的一类NBAL之一，其基于白蛋白透析原理，同时结合透析和吸附技术，由血液循环、白蛋白循环和透析循环三部分组成。MARS原理是患者血液流经透析膜，其中的蛋白结合毒素和水溶性毒素被转运至白蛋白透析液中，白蛋白与毒素结合后流经活性炭和阴离子树脂，毒素被吸附而白蛋白被“解毒”，从而使白蛋白再生并循环使用，同时MARS还连有低通量透析器，用以清除水溶性毒素如血氨、肌酐等，维持水电解质平衡。 有研究显示13例接受MARS治疗的ALF患者1年生存率达78%，MRAS治疗后患者肝功能、凝血功能及肝性脑病等方面均有明显改善。欧洲一项多中心RCT即RELIEF研究结果显示与内科治疗组相比，MARS组ACLF患者肌酐、胆红素水平显著下降，肝性脑病有所改善，但两组生存率无显著差异。另一项大样本RCT即FULMAR研究显示，MARS治疗并不能改善ALF患者的生存率，但研究者认为由于许多患者迅速进行了肝移植，导致MARS治疗时间过短而影响了研究结果。一项回顾性研究显示ACLF患者在MARS治疗后14 d病死率明显下降( MARS组vs内科治疗组：9.5% vs 50%)，尤其是对中晚期伴有多器官功能衰竭的患者，为获得器官移植争取更多时间。目前多数研究显示MARS治疗可以有效降低肝衰竭患者的血清学指标及改善肝性脑病的严重程度，但对其是否能够提高生存率仍存在争议。不过由于治疗时间较长、白蛋白价格昂贵、出血风险大以及需要特定机器等因素，MARS在临床的应用也受到一定的限制。 连续白蛋白净化治疗（CAPS）是基于 MARS原理，采用高通量血滤器替代 MARS 的主透析器，采用HA330灌流器或BL300胆红素吸附器净化白蛋白。但CAPS与MARS共同的缺点在于缺乏补充凝血因子、白蛋白等肝脏合成功能的替代，故应避免应用于严重凝血功能障碍的患者。 1.6 Prometheus系统 Prometheus系统由部分血浆分离吸附系统(FPSA)和高通量透析装置联合组成，其原理是患者血液先通过部分血浆分离器，其中白蛋白等物质被滤出后进入吸附装置使蛋白结合毒素被清除，而水溶性毒素通过高通量血液透析器被清除，游离的白蛋白重新回到患者体内，治疗过程中不需要补充外源性白蛋白。与MARS相比，Prometheus能够更有效地清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，改善肝肾功能，两者对胆汁酸清除效率无明显差异。 Komardina等对心血管术后并发ALF及多器官功能障碍的患者应用Prometheus 治疗，结果显示Prometheus系统治疗可以保持血流动力学的稳定，降低血浆胆红素水平以及改善肝脏的合成功能。一项大规模的RCT即HELIOS研究结果显示Prometheus虽然能有效清除毒素，但与内科治疗组生存率无明显差异；不过对于MELD评分＞30分和合并肝肾综合征的患者，Prometheus治疗可以提高患者生存率。Prometheus系统与MARS和 CAPS 原理相似，同样存在不能为机体提供白蛋白、凝血因子等缺点，以及由于费用昂贵、技术限制等问题同样在国内应用受到限制。 有Mate分析显示NBAL（包括PE、MARS、FPSA等）可降低ACLF患者短期病死率，但目前研究关于NBAL能否改善肝衰竭预后的结果并不完全一致。各种研究结果的差异可能与样本量、肝衰竭患者病情严重程度、肝移植时机等有关，仍然需要更多大样本RCT来进一步证实。 2 基于肝衰竭患者不同临床表现的NBAL个体化选择 需要接受人工肝治疗的肝衰竭患者临床表现各不相同，病情严重程度也不同，基于患者基线生化指标及临床表现同时结合实际情况选择合适的人工肝方法单独或联合应用，形成可调节的人工肝治疗组合是当前发展的方向。 2.1 高胆红素血症 肝衰竭时，胆红素、胆汁酸等蛋白结合代谢产物在体内蓄积。有研究显示人工肝治疗后胆红素反弹情况与预后呈负相关，即反弹率越高，预后越差。对于不伴有凝血功能障碍和肝性脑病的单纯高胆红素血症，以吸附为主的NBAL如DPMAS是比较好的选择，其应用不受血浆的限制。但有研究显示与DPMAS相比，PE 能更有效的清除胆红素。故对于基线胆红素水平较高的患者，增加血浆置换量或PE联合DPMAS治疗。 2.2 凝血功能障碍 肝衰竭患者往往合并凝血功能障碍，出现出血或有出血倾向。PTA也是判断ACLF临床分期的指标。目前NBAL治疗的适应证以各种原因引起的肝衰竭前、早、中期患者，PTA介于20%～40%的患者为宜。PE在清除胆红素等蛋白结合毒素的同时,补充大量凝血因子,是合并凝血功能障碍时较好的选择。也有学者认为PTA＜25%是PE治疗的绝对指征，有出血的患者治疗后PTA应＞40%；无出血并发症的患者治疗后 PTA应＞30%。由于吸附类型的NBAL不补充新鲜血浆，而吸附柱可以非特异性吸附或消耗少量凝血因子、纤维蛋白原等，不能有效改善肝衰竭患者的凝血功能，增加出血的风险，所以当合并严重凝血功能障碍时，不宜单独使用如血液灌流、DPMAS、Prometheus系统等以吸附为主的NBAL。 2.3 肝性脑病 肝衰竭时由于肝脏解毒功能受损，使氨、芳香族氨基酸、游离脂肪酸等代谢产物蓄积进入体循环而引起中枢神经系统功能失调，即肝性脑病。血液透析可以清除氨等小分子毒素，过去曾使用血液透析治疗肝性脑病，虽可降低血氨水平，但也有造成脑病加重的可能。近期有血液透析相关肝性脑病的个案报道显示，血液透析清除血氨的速度远不如短暂的全身偏碱状态及血流动力学改变诱发肝性脑病的速度,提示对于肝性脑病合并维持性血液透析的患者，间断给予对血流动力学影响更小的连续性肾脏替代治疗(CRRT)效果可能更好。而PE需要大量的新鲜冰冻血浆，但新鲜冰冻血浆应用枸橼酸钠抗凝，大量置换时可能会带来如碱中毒、血氨升高等不良反应，因此不主张单独应用PE治疗肝性脑病，或者在治疗后应及时给予纠正碱中毒、脱氨等治疗。树脂吸附器或活性炭可有效吸附假性神经递质、芳香族氨基酸等引起肝昏迷的物质，目前已成为肝性脑病治疗的常用方式。应用DPMAS治疗后，肝衰竭患者血氨水平明显降低。有研究显示，PE联合血浆灌流可明显清除血氨，改善ALF患者意识状态。RELIEF研究结果也显示MARS组ACLF患者肝性脑病程度明显得到改善。也有研究表明高流量持续PDF可迅速清除血氨，快速逆转肝性脑病，效果优于 MARS及普通PDF。 ALF患者脑水肿与肝性脑病的严重程度有关，一、二期肝性脑病很少发生脑水肿，而三、四期肝性脑病发生脑水肿的风险明显增加。吸附类NBAL无脱水作用，而血液透析虽能脱水，但可引起颅内压剧烈变化，同时对血流动力学影响较大，可能会导致脑水肿加重。因此有脑水肿风险的患者建议联合脱水速度平缓、对血流动力学影响更小的CRRT治疗。 2.4 肾损伤 肝衰竭伴急性肾损伤或肝肾综合征时，往往需要在肝脏支持的同时兼顾肾脏支持。对于拟择期行肝移植手术的患者，血液透析对肝肾综合征的控制性治疗有积极意义。有研究显示与PE相比，PE联合HDF治疗能够有效改善肝衰竭合并HRS患者肝肾功能及维持电解质平衡，近期治疗有效率更高。另一项研究显示高流量PDF能够显著降低胆红素水平及水溶性毒素如尿素氮、血清肌酐和血氨，其中EC-2A型血浆分离器由于蛋白筛选系数较低，蛋白丢失较少，可节省血浆用量，而延长治疗时间可明显提高尿素氮、血清肌酐的清除，因此建议伴有肝肾综合征、脑水肿的患者选用。不过美国肝病学会推荐肝肾综合征需要透析治疗时使用连续的而不是间歇的方式。有研究显示PE联合CRRT治疗晚期重症肝炎合并肝肾综合征患者疗效显著，可有效清除患者血液中毒素分子，提高患者生存率。PE联合CRRT、PDF、MARS、Prometheus系统等治疗方式均能兼顾到肝脏与肾脏，具体选用哪种还应根据病情严重程度、患者经济条件等而定。 3 小结与展望 自NBAL进入临床以来，已经成为治疗肝衰竭患者的重要手段。随着研究的深入和技术的进步，个体化治疗是人工肝临床应用的必然趋势。在开始应用NBAL治疗时，必须从患者基线胆红素水平、凝血功能、血浆的可及性、有无水电解质及酸碱平衡紊乱、有无脑水肿、有无肝肾综合征、血流动力学是否稳定以及患者的经济条件等方面全面综合考虑，权衡利弊，选择合适的治疗模式。人工肝治疗是一门“艺术”，对于每一个临床医生来说，必须由整体到个体，采用个体化、精准化的治疗方案，从而取得良好的治疗效果。 |
|
|
