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2.2 其他病毒 丙型肝炎病毒（HCV）可增加脑卒中及其死亡的长期风险。该风险增加的机制可能是通过冷球蛋白血症，使得免疫复合物在血管壁上沉积增加，也可能通过炎症促进动脉粥样硬化。 对 4 项研究的荟萃分析显示，丙型肝炎并发脑卒中的 OR 为 1.58，但该结果受到研究异质性、脑卒中病例数少和报道风险的原始研究数量少的限制。 台湾的一项研究在382011 人 - 年随访期内评估了 255 例脑血管性死亡病例，结果显示 HCV 感染患者与无此感染的患者相比，脑卒中所致死亡的风险比为 2.18。该风险随 HCV RNA 水平的增加而增加；但仍需开展进一步的研究来确认。 其他一些病毒也可能与脑卒中相关，包括细小病毒 B19、西尼罗河病毒和肠道病毒，颅内出血发生在特定的病毒性脑炎中，包括由虫媒病毒引起的病毒性脑炎。登革热病毒脑炎是一种典型的出血热，可能很少累及 CNS；但登革热并发脑卒中不常见。 2.3 HIV HIV 感染患者发生脑卒中最早于 1984 年报道，但大多数研究纳入的患者数不到 100 例。HIV 患者中有症状的缺血性脑卒中的发生率均低于 6/1000 患者 - 年。包含未感染的对照组的研究大多为回顾性设计，部分研究报道 HIV 患者的脑卒中风险是普通人群的 1.5 倍。抗病毒治疗时代前且无未治疗组的研究得出的结果不一致。 HIV 患者发生脑卒中的可能原因包括传统的血管危险因素、使患者易于发生代谢综合征的抗病毒治疗、机会性感染和血管病。在 HIV 患者队列中，年龄较大、吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病和结构性心脏病与缺血性脑卒中相关。其他危险因素包括心律失常、肥胖和使用毒品可能在部分患者中与脑卒中相关。 最近，美国的 2 项研究报道，即使校正了传统的危险因素，HIV 感染仍是脑卒中的独立预测因素。 早在全身性感染后的 8 天，HIV 即可侵入 CNS，导致 CSF 中的炎症标记物增加和脑实质炎症。与同龄的对照组相比，慢性 HIV 感染者可发生动脉中层变薄。一些病例系列研究报道了动脉的瘤样扩张和非瘤样扩张。这些研究受到样本量小的限制，但揭示了 HIV 感染并发脑卒中的可能机制。 短期使用抗病毒治疗是脑血管缺血事件的独立预测因素，可能反映了机会性感染的风险增加。到目前为止，没有研究显示蛋白酶抑制剂或者阿扎那韦辅以或不辅以利托那韦与缺血性脑卒中的风险增加相关，但一项大规模丹麦研究显示阿巴卡韦与脑血管事件相关。这些数据尽管很有吸引力，但主要来自回顾性研究，应该可以指导未来的研究而非治疗决策。 诱发的凝血障碍也被提出作为脑卒中的可能原因。蛋白 S 缺乏在 HIV 感染者中常见，但可能与感染相关而与 HIV 相关脑卒中无关。其他凝血障碍如抗磷脂抗体综合征也有报道，但可能仅表示其发生率在 HIV 感染者中增加，而并非脑卒中的真实原因。 3. 真菌 有关真菌感染并发脑卒中的流行病学尚无报道。已有病例报告和病例系列研究。医学上重要的真菌可分为单细胞酵母菌、有菌丝形成的霉菌，以及双向真菌，后者在环境温度下表现得像霉菌，而在人体温度下像酵母菌。所有3 种类型真菌均与脑卒中相关。 在真菌性脑膜炎中，酵母菌是典型致病菌，跨越蛛网膜下腔的大血管的病变、静脉流出道梗阻和动脉内膜炎是脑卒中的发生机制。酵母菌也可形成局部脑实质脓肿，导致出血。酵母菌似乎不会直接侵入脑血管。 相比而言，霉菌则倾向于导致血源性脑卒中，并携带能侵入血管壁的酶。霉菌可直接侵入脑血管，引起霉菌性动脉炎或动脉瘤。全身性真菌感染还可导致脓毒性栓子播散至脑内。 3.1 霉菌 曲霉菌是最重要的与脑卒中相关的致病霉菌。大多数报道的与曲霉菌相关的脑卒中发生于免疫功能低下患者。脓毒性栓子从外周经血液播散可导致缺血性或出血性脑卒中，伴或不伴霉菌性动脉炎或动脉瘤。 由白霉属或根霉属引起的鼻脑毛霉菌病是一种颅面感染，可导致缺血性脑卒中或出血。具有高度破坏性的病原体可侵入颅内大动脉包括基底动脉的血管壁，诱发脑卒中和动脉瘤破裂。 嘴突脐孢是一种普遍存在的着色霉菌，很少导致人类疾病，但与数百例由污染的硬膜外激素注射所致的医源性神经系统感染相关。12% 的脑膜炎病例表现为大脑后循环的卒中。脑卒中类型为缺血性或出血性，主要由霉菌性动脉炎所致。 3.2 酵母菌 隐球菌属和念珠菌属是CNS 酵母菌感染最重要的病原体。无论是缺血性还是出血性脑卒中都可能是念珠菌感染的罕见并发症。隐球菌是神经系统酵母菌感染最常见的病原体，通常发生于免疫功能低下患者，但亦可见于免疫功能正常患者。 隐球菌可侵犯脑膜和脑实质，导致脑膜炎和脑脓肿。通过刺激蛛网膜下的血管引起血管痉挛和缺血性损伤，诱发脑卒中。此外，炎症引起的动脉内膜炎可导致小血管缺血性脑卒中，常位于基底神经节。 3.3 双相型真菌 荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌和马尔尼菲青霉菌是主要的双相真菌。所有这些真菌的流行率存在地理差异，患者常伴有特定的暴露史。感染累及 CNS 不常见；仅少数病例报告脑卒中。虽然有脑卒中病例，但它不是芽生菌病的并发症。副球孢子菌属的 CNS 并发症包括脑膜炎或脑实质肉芽肿。未报道脑卒中是其并发症。 孢子丝菌属很少侵犯 CNS引起脑膜炎；但有报道称尸检发现有脑膜静脉侵犯而无明显的脑卒中或脑缺血。在免疫功能正常和低下的患者中已报道了多个青霉菌属 CNS 感染病例，主要为多发性脓肿。神经系统的组织胞浆菌病常表现为脑膜炎，但亦有脓毒性栓子所致脑卒中的报道。 最后，球孢子菌病可通过脓毒性栓子引起脑缺血，也可引起脑膜炎（特别是基底部脑膜），同时伴有血管炎和脑卒中。在一项针对 62 例 CNS 球孢子菌病患者的回顾性研究中，近 40% 的患者有缺血性梗塞；但仅 1 例同时伴有基底部脑膜炎。 4. 寄生虫 4.1 Chagas 病（美洲锥虫病） Chagas 病是一种由原生动物克氏锥虫引起的疾病，是全球第三大寄生虫感染，感染人口最多的是南美洲。Chagas 病可导致心源性卒中。Chagas 心肌病发生于感染的慢性期，可导致心脏扩大、收缩功能异常，在部分病例中还可引起心尖室壁瘤。 患者可表现为恶性心律失常、心力衰竭、传导阻滞或血栓形成。脑栓塞最常发生于大脑中动脉供应区，70% 的 Chagas 心肌病患者受累。此外，大动脉和小动脉的血栓形成在 Chagas 病患者中更多见，可能与慢性炎症和内皮细胞损伤有关。超过 20% 的发生过脑卒中的 Chagas 病患者可再次发生脑卒中，因此需要采取二级预防策略。 4.2 脑囊虫病 当猪肉绦虫的囊虫寄居于蛛网膜下腔、脑实质或脑室时，可引发局部炎症，即产生猪肉绦虫 CNS 感染。脑囊虫在发生退化前可存在数年，引发炎症反应，伴软脑膜周围渗出物的沉积。这一感染期常伴随癫痫发作、颅内压升高及缺血性和出血性梗塞。脑卒中的发生率在活动性脑囊虫病患者中报道为 4%-12%，在蛛网膜下囊虫病患者中为 21%-53%。 缺血性脑卒中常由炎症细胞渗透入血管壁引起，导致内皮细胞增生和内膜炎（囊虫性血管炎）。局限于大脑深部的囊肿和伴随的轻度蛛网膜炎主要累及小的穿透血管，而弥漫性囊肿伴明显的蛛网膜炎可导致大血管供应区的脑卒中。蛛网膜下囊虫病常导致中脑的缺血性脑卒中。 动脉瘤和非动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血及脑实质出血也可见于脑囊虫病，多由囊虫性血管炎引起血管壁损伤破裂所致。 4.3 血吸虫病 脑血管事件可发生于血吸虫病的任何阶段，但最常发生于亚急性期和慢性期。血吸虫的异位卵通过静脉丛的血液反流到达 CNS。在感染的慢性期，颅内出血在日本血吸虫感染中较其他血吸虫更多见，可能与其虫卵的体积较小易于到达脑部有关。脑出血主要发生于血吸虫虫卵周围的脑膜肉芽肿性反应。 脑血管事件在血吸虫感染的急性期虽罕见但仍可发生，其发生机制为由嗜酸粒细胞介导的毒性综合征引发脑血管炎，也可由嗜酸粒细胞增多综合征引发远端的缺血性梗塞。 慢性嗜酸粒细胞增多症还与Katayama 综合征相关，导致血吸虫病相关的心内膜纤维化和缺血性脑卒中。目前尚无血吸虫感染并发脑卒中治疗的指南。常规治疗包括抗寄生虫药物和激素。 4.4 颚口线虫病 颚口线虫病由棘颚口线虫感染引起，其特征为皮肤和内脏的幼虫迁移。颅内出血发生于 15%-30% 的脑部受累患者，对于曾经在东南亚生活或旅行过的患者（特别是年轻成人），如出现颅内出血或蛛网膜下腔出血，应考虑该诊断。 4.5 脑型疟 恶性疟原虫感染所致脑型疟的死亡率为 20%，在撒哈拉以南的非洲儿童中多见。大脑半球白质区、脑干和小脑的广泛性点状出血多见于儿童致命性脑型疟病例。 该损伤主要由充斥着被疟原虫寄生的红细胞的小静脉和毛细血管破裂所致。大量的颅内出血和缺血性梗塞在脑型疟中并不多见，因为被感染的红细胞不会占据大血管的整个管腔，但仍有一些病例报道。 四、脑炎和脑卒中 脑膜炎和脑炎的划分通常比较模糊。既往研究纳入的细菌性脑膜炎患者可能也有脑炎。CT 扫描显示的低密度影是梗塞还是脑炎很难区分，但神经功能缺陷的放射影像学特征可能对此有帮助。 脑炎症状通常较急性脑卒中进展更缓慢。在放射影像学上，梗塞可表现为局限于特定动脉供应区的低密度影。脑炎合并脑卒中的数据很少有发表，因此其发生率和临床特征尚不清楚。 五、何时开始寻找感染性病因 感染性脑卒中患者如未行腰穿，很可能被误诊。然而，在评估一例典型患者（一名有动脉粥样硬化危险因素且突发局部神经功能缺陷的老年患者）时，并不需要行腰穿。可能提示感染性病因的临床症状包括有前驱发热、皮疹和已知感染史。对于免疫功能低下患者，可能性更高，应对免疫抑制患者进行 CSF 检查。 当局部神经症状和体征呈逐步而非快速进展，并且出现其他 CNS 感染的典型症状如发热、颈强直和意识障碍时，应进行 CSF 检查，对于一名有局部神经功能缺陷的患者，如果有可能的话应在行腰穿前进行脑部影像学检查。 脑部影像学结果可能有助于确定是否需要行腰穿。如出现脑膜增强或多灶性梗塞，特别是这些梗塞不遵循常规的动脉或静脉供应区，则感染或炎症性病因的可能性增加。 六、治疗 感染性脑卒中的处理重点是用合适的抗生素治疗潜在的感染，并预防内科并发症，但有几个问题仍未解决。以下是一些重要的临床问题，相关的数据可能不多。 对于脑卒中之前或伴随发生的全身性感染，需要立即给予有效的抗生素治疗。特定病原体的治疗通常应遵循现有的指南。同样，有关脑卒中预防、治疗和康复的指南也应作为常规严格执行，除非有禁忌症。 颅内感染如脑膜炎患者合并脑梗塞时死亡率可能增加。例如，合并脑梗塞的结核性脑膜炎患者的死亡率是不合并脑梗塞患者的 3 倍，提示需要早起识别和早期给予抗生素治疗。 口服或静脉激素联合抗生素在感染和新发脑卒中治疗中的作用还不清楚。在部分病例如脑囊虫病中，梗塞常伴随占位性病变，此时激素可能是一种合理的治疗方案。此外，在一些脑膜炎如结核性脑膜炎中，激素可降低后续梗塞的发生率。然而，现有的数据不足以做出使用激素的正式推荐。 单独使用抗生素通常可有效治疗稳定的、未破裂的脑动脉瘤；然而，对于破裂的动脉瘤或逐步增大的未破裂动脉瘤，应考虑外科或血管内介入治疗。数据大多来自病例系列研究。需要外科处理的动脉瘤由于其很难接近，因而操作上有难度。位于远端的动脉瘤和纺锤形动脉瘤通常需要切断近端血管供应。 阿替普酶是唯一获批的用于急性缺血性脑卒中的溶栓药物。阿替普酶用于感染性脑卒中的数据很少。感染不是正式的禁忌症；但由于缺乏足够的临床数据，因而无法做出正式的治疗推荐。 对于特定病例如心源性脑卒中，抗凝是脑卒中治疗的一个部分。对于自体瓣或人工瓣相关的感染性心内膜炎，没有令人信服的证据证实抗凝治疗能够预防血栓形成；事实上，抗凝治疗可能增加颅内出血的风险。基于获益尚未证实且风险可能增加，大多数感染性心内膜炎患者不应接受抗凝治疗，除非有独立的适应症。 一项包括 76 例左侧重度感染性心内膜炎伴巨大瓣膜赘生物患者的随机研究显示，早期心脏手术可获益，但大多数感染性心内膜炎患者的最佳手术时机仍存争议。 使用抗血小板药物如阿司匹林常被推荐作为二级预防，所有改善脑卒中危险因素如血压和血糖的常规治疗均应继续使用。一项包括 118 例结核性脑膜炎患者的随机安慰剂对照研究显示，阿司匹林可使脑卒中的绝对风险下降 19%，并且使死亡率较安慰剂组显著降低（22% vs 43%）。 有关抗凝药物的二级预防虽然没有开展随机研究，但其被推荐用于 Chagas 病相关脑卒中患者，以及有其他适应症的患者，如房颤、附壁血栓、心尖室壁瘤或重度心衰。 在部分病例如 Chagas病中，已开发出用于评估潜在脑卒中风险的评分系统。针对每位患者存在潜在风险因素的数量，推荐不同强度的治疗方法（抗凝治疗、抗血小板治疗或抗血栓形成治疗）。然而，这些评分系统尚未被验证。 预防接种能否降低易感人群的脑卒中长期风险一直存在争议。对于特定病例如接种 VZV 疫苗，脑卒中的风险可能降低。大规模开展季节性流感疫苗接种后观察到脑卒中风险下降，其原因不明，可能因季节而不同。 七、总结 在学术文献中尚未针对大多数相关病原体很好地描述判定感染与脑卒中因果关系的标准，即时序性、特异性、结果的一致性、相关性的强度、连贯性和生物梯度。然而，对于某些病原体，似乎存在因果关系。 迄今为止，大多数大样本研究来自高收入国家，几乎没有数据来自低收入国家，而在这些国家中感染性脑卒中似乎更多见。目前仍未在这些人群中开展大规模研究。 作者预计感染性脑卒中患者的数量将会增加。全球的 HIV 感染患病率随着人口的老龄化正日益增加。免疫调节药物的应用越来越多，使风险人群易于发生机会性感染。 感染风险增加的特定人群如移植受者的数量也在全球范围内不断增长，包括热带地区。同时，有关感染病原体的知识及其检测方法在不断改进。 理解感染病原体与脑卒中之间真正的关联对于避免根据假象和个案得出因果关系的结论具有特殊的重要意义。反过来，重要病原体的识别可能有助于阐明一些未被识别的、感染以外的脑卒中诱发因素和发生机制。 |
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