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一、药物结构与官能团 1.药物的主要结构骨架与药效团 化学合成药物中的有机药物、天然药物及其半合成药物都是有机化合物，这些药物都是由一个核心的主要骨架结构（又称母核）和与之相连接的基团或片段（又称为药效团）组成。药物的母核主要有：脂环（含萜类和甾体）、芳环和芳杂环等。 2.药物的典型官能团对生物活性的影响 （1）烃基 分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。如环己巴比妥属于中时效巴比妥类药物，而当巴比妥结构的氮原子上引入甲基后成为海索比妥使其不易解离（pKa 8.40），在生理pH环境下未解离的分子态占90.91%，口服后大约10分钟内即可生效。 （2）卤素 可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。如氟奋乃静的安定作用比奋乃静强4～5倍。 （3）羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降。羟基取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强。当羟基酰化成酯或烃化成醚，其活性多降低。巯基形成氢键的能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。巯基有较强的亲核性，可与α、β-不饱和酮发生加成反应，还可与重金属作用生成不溶性的硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丙醇。 （4）醚和硫醚 醚类化合物的氧原子具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。 硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大的不同。 （5）磺酸、羧酸和酯 磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。但仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收，其生物活性也较强。酯类化合物进入体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。 （6)酰胺 作为构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。 （7)胺类 胺类药物的氮原子上含有未共用电子对，一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐；另一方面含有未共用电子对，氮原子又是较好的氢键接受体，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不好，也无中枢作用。 二、药物化学结构与生物活性 1.药物化学结构对药物转运、转运体的影响 各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜转运。药物的跨膜转运方式可分为三种：被动转运、载体媒介转运和膜动转运。其中，载体媒介转运需要借助生物膜上的转运蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收。 许多组织的生物膜存在特殊的转运蛋白系统介导药物跨膜转运, 称为转运体。许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂,如多种抗肿瘤药、抗生素、强心苷类、钙拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂等药物的体内转运均涉及特异的或非特异的转运体。 如小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）是介导药物吸收的摄取性转运体。PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司(二肽)。由于 β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、伐昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此也是PEPT1的典型底物。头孢氨苄的化学结构类似苯丙氨酸-半胱氨酸-缬氨酸组成的三肽，为PEPT1的底物。 对于吸收较差的药物，可通过结构修饰的方法增加转运体对药物的转运，从而增加药物的吸收。例如，将阿昔洛韦用L-缬氨酸酯化得到伐昔洛韦，通过PEPT1可使药物的吸收增加3～5倍，而D-缬氨酸不被PEPT1识别和转运。伐昔洛韦进入体内后经酶水解得到阿昔洛韦，再经磷酸化为三磷酸阿昔洛韦发挥抗病毒作用。 2.药物化学结构对药品不良反应的影响 （1）对细胞色素450的抑制作用 CYP抑制剂大致可分为三种类型：可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。 一些对CYP有抑制作用的结构片段表： 含氮杂环，如咪唑，吡啶等，可以和血红素中的铁离子螯合，形成可逆性的作用，因此对CYP具有可逆抑制作用。抗真菌药物酮康唑对CYP51和CYP3A4可产生可逆性抑制作用。 胺类化合物，无论是叔胺、仲胺还是伯胺，均可转化为亚硝基代谢中间体，与血红素的铁离子螯合产生抑制作用。 （2）对细胞色素450的诱导作用 大多情况下，CYP的代谢会产生亲电性的活性代谢物，这些活性代谢物可与CYP形成共价键的相互作用，也可与体内的富电子的物质，如谷胱甘肽发生共价结合，产生毒性，如对乙酰氨基酚。当CYP活性诱导增加后，产生的亲电性的活性代谢物会增加较多，引起的毒性就会增加。 （3）对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG K+）的影响 研究发现，许多药理作用各异、化学结构多样的药物对hERG K+通道具有抑制作用，可进一步引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药；另外，非心脏用药物中也有许多药物可抑制hERG K+通道，如一些抗高血压药、抗精神失常药、抗抑郁药、抗过敏药、抗菌药、局部麻醉药、麻醉性镇痛药、抗震颤麻痹药、抗肿瘤药、止吐药和胃肠动力药等，具有致心律失常的副作用，这种副作用是由于药物阻滞hERG K+通道导致心脏Q-T期间延长引起的。 3.药物与作用靶标结合的化学本质 （1）共价键键合类型 共价键键合类型是一种不可逆的结合形式，和发生的有机合成反应相类似。共价键键合类型多发生在化学治疗药物的作用机制上，例如烷化剂类抗肿瘤药物，对DNA中鸟嘌呤碱基产生共价结合键，产生细胞毒活性。 （2）非共价键键合类型 非共价键键合是可逆的结合形式，详见下表。
上述不同的键合方式是药物在和生物大分子相互作用的主要形式，通过这些键合作用有时是弱性的非共价键合作用，降低了药物与生物大分子复合物的能量，增加了复合物的稳定性，发挥药物的药理活性作用。药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式，如局部麻醉药普鲁卡因与受体的作用。 4.药物的手性特征及其对药物作用的影响 当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。而值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。 手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有： （1）对映体异构体之间具有等同的药理活性和强度 这类药物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，属于静态手性类药物。 多数Ⅰ类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。如对普罗帕酮抗心律失常的作用而言，其两个对映体的作用是一致的。氟卡尼的两个对映体，尽管在药物动力学方面存在立体选择性差异，但对降低0相动作最大电位和缩短动作电位时程方面，两对映体是相似的。 （2）对映体异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同 如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体，产生的原因是由于分子中的手性碳原子离芳环近，对药物受体相互作用产生空间选择性。 （3）对映体异构体中一个有活性，一个没有活性 这种情况比较多，例如抗高血压药物 L-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。氨己烯酸只有(S)-对映体是GABA转氨酶抑制剂。产生这种严格的构型与活性差异的原因，部分是来自受体对药物的空间结构要求比较严格。 （4）对映异构体之间产生相反的活性 这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。(+)-哌西那朵具有阿片样作用，而(-)-对映体则呈拮抗作用，即(+)-对映体是阿片受体激动剂，而(-)体为阿片受体拮抗剂，但由于其(+)-对映体具有更强的作用，其外消旋体表现为部分激动剂作用。抗精神病药扎考必利通过作用于5-HT3受体而起效的，其中(R)-对映体为5-HT3受体拮抗剂，(S)-对映体为5-HT3受体激动剂。如利尿药依托唑啉的左旋体具有利尿作用，而其右旋体则有抗利尿作用；异丙肾上腺素，(R)/β-受体激动作用，(S)/β-受体拮抗作用。 （5）对映异构体之间产生不同类型的药理活性 这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。如右丙氧酚是镇痛药，而左丙氧酚则为镇咳药，这两种对映体在临床上用于不同的目的。右美沙芬右旋体镇咳，左旋体具有麻醉作用；对映异构体奎宁为抗疟药，奎尼丁则为抗心律失常药。 （6）一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用 氯胺酮为中枢性麻醉药物，只有(S)-(+)-对映体才具有麻醉作用，而(R)-(-)-对映体则产生中枢兴奋作用，且具有致幻作用。抗结核病药乙胺丁醇，D-对映体活性比L-对映体强200多倍，而毒性也较L-型小得多。丙胺卡因为局麻药，两种对映体的作用相近，但(R)-(-)对映体在体内迅速水解生成可导致高铁血红蛋白血症的邻甲苯胺，具有血液毒性。
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