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前言： 其中 中药一：共48节 药一：49节 中药二：共83节 药二：57节 中药综合：56节 药学综合：95节 药事法规：40节 第二节 药物的结构与药物的活性 【要点提示】 一般考试占4-5分。重点掌握羟基、羧基、胺基、巯基等基团对药物活性影响； 药物结构对转运体的影响，如伐昔洛韦；药物对肝药酶的抑制和诱导作用，对心脏快 速延迟整流钾离子通道(hER(；K+)的影响；药物与靶标结合的共价键、非共价键和 举例归属哪一类键合方式；含有手性药物的手性结构类型和举例等。 一、主要结构骨架（母核）和基团（药效团） 如羟甲戊…：酰辅酶人还原酶抑制剂类药物的结构骨架是氢化萘环或其他环，药效 闭是3，5-二羟基戊酸或内酯化，内酯化后为前体药物如洛伐他汀、辛伐他汀；， 洛伐他汀、辛伐他汀为氧化萘母环，内酯结构的前药。氟伐他汀为吲哚环母环， 阿托伐他汀为吡咯母环，瑞舒伐他汀为嘧啶母环。三者均为3，5-二羟基戊酸？舌性基团 的非前体药物。 二、典型官能团对生物活性影响 1.烃基引入 溶解度、解离度、分配系数、位阻等改变。环己巴比妥引入甲基的 海索比妥，脂溶性大，分子形式占90. 91%，口服后约10分钟见效。 2．卤素引入 电荷分布、脂溶性及作用时问等。如氟奋乃静比奋乃静的安定作用 强4-5倍。 3．羟基引入 引入羟基增强与受体亲和力，增加水溶性，改变生物活性。取代在 脂肪链上，活性和毒性下降；取代在苯环上，活性和毒性增强；成酯或成醚，活性 降低。。 4．羧摹引入 显酸性，胃肠道刺激，亲水；成酯后，为前药，即增大脂溶性，口 服有利，又降低酸性，减小对胃肠道刺激性，如阿司匹林与对乙酰氨基酚成酯得到贝 诺酯。 5．巯基引入 脂溶性高于醇，可与重金属形成硫醇盐，故作为解毒药，如二巯丙 醇，与酶的吡啶环形成复合物，显著影响代谢。 6．胺类药物 伯胺活性大，叔胺活性小，季铵为离子结构，无巾枢作用。胺基、 酰胺可形成氯键。 三、药物化学结构对转运体的影响 药物通过细胞膜转运，有被动转运、载体媒介转运和膜动转运。许多药物是转运 体的底物或抑制剂，如多种抗肿瘤药物、抗生素、强心苷、钙拮抗剂、HIV蛋白酶抑 制剂、免疫抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂等含有或含类似于二肽、三肽的结构， 与小肠上皮细胞的寡肽转运体相似或足其底物，这些药物合用使其血药浓度下降．，奎 尼丁与地高辛合用，地岛辛浓度明显升高，这是奎尼丁抑制了肾近端小管上皮细胞的 转运体P-糖蛋白，使地高辛的外排性分泌受抑制。 阿皆洛韦通过结构修饰，用L-缬氯酸酯化得到伐昔洛韦，可使药物通过PEPT1 的吸收增加。PEPT1为小肠上皮细胞寡肽转运体。 四、药物化学结构对药物不良反应的影响 1．对CYP450的作用 (1)抑制作用 ①可逆性抑制剂：含氮杂环如咪唑、吡啶等，如酮康唑等。 ②不可逆性抑制剂：烯烃、炔烃、呋喃、噻吩、肼类等。 ③类不可逆性抑制剂：胺类、苯并环二嘿烷等。胺类药物均可转化为亚硝基化合物 中间体，与血红素的铁离子螯合产生抑制作用，如地尔硫草、丙米嗪、尼卡地平等。 但不是所有的胺类药物都会产牛抑制作用，如阿奇霉素、文拉法辛没有抑制作用。 (2)诱导作用：对乙慨氨基酚在体内经CYP2EI代谢产_牛氢醌，正常情况下与体 内谷胱H-肽结合排泄。但乙醇能诱导CYP2EI活性增加，产生的氢醌增加，耗竭谷胱甘 肽，同时与体内蛋白等结合产生毒性。 2．对心脏快速延迟整流钾离子通道的影响 (1)引起Q-T间期延长甚至诱发尖端扭转型室性心动过速。 (2)最常见的有两类。一类是心脏用药如抗心律欠常约、抗心绞痛药、强心药。 另一类是非心脏用药如抗高血压药、抗抑郁药、抗过敏药、抗菌药、局麻药、麻醉性 镇痛药、抗震颤麻痹药、抗肿瘤药、止吐药和胃动力药等。 五、药物与作用靶标结合的化学本质 键合方式有共价键（不可逆）和非共价键（可逆）键合。抗肿瘤药物烷化剂与 DNA分子中的鸟嘌呤碱基形成共价键，产生细胞毒活性。 非共价键键合形式有氢键、偶极相互作用力、静电引力、范德华力、疏水键、电 荷转移复合物等。例如碳酸、磺酰胺类与碳酸酐酶形成氢键键合；水杨酸甲酯形成分 子内氢键，用于肌肉疼痛治疗，而对羟基苯甲酸甲酯则无此作用；乙酰胆碱和受体的 作用就是偶极相互作用，多发生于羰基化合物；氯唪可以插入到疟原虫的DNA碱基对 中，彤成电荷转移复合物，发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之问； 药物的非极性部分与生物分子的非极性部分的结合，疏水性作用；分子之间的相互作 用力为范德华力，是键合能力最弱的，苯环多发生这样的键合。 六、药物的手性特征对药物作用的影响 1．等同的活性和强度。多数I类抗心律突常药如普罗帕酮、氟卡尼。 2．相同的活性，强弱不同。氯苯那敏右旋体活性高；萘普生右旋体活性高；布洛 芬两种对映体可以相互转化。 3．一个有活性，一个没有活性。L-甲基多巴；氨己烯酸只(S) -对映体有 活性。 4．活性相反．，哌西那朵右旋体阿片样作用，左旋体抗阿片样作用；扎考必利(R) - 对映体为5 – HT3拮抗剂；依托唑啉左旋体利尿，右旋体扰利尿。 5．活性类型不同。右丙氧芬镇痛，左丙痒芬镇咳；奎宁抗疟疾，奎尼丁抗心律 失常。 6．-个有活性，一个有毒性。氯胺削（一）一（R）对映体有中枢兴奋；乙胺 丁醇L -对映体活性小，毒性大；丙胺卡西（一）一（R）对映体有血液毒性。 |
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