1、本章所有代表药均有不同程度的中枢神经抑制作用,在临床上用于镇静、催眠、抗焦虑,一些药还可抗癫痫,故讲课中对每个药不再论述其药理作用。 2、药物分两大类,即苯二氮(艹卓)类和非苯二氮(艹卓)类 3、苯二氮(艹卓)类药物均被列为国家二类精神药品,其销售和使用受到一定的限制。而 三唑仑属于精一类 4、苯二氮(艹卓)类共有8个代表药,以地西泮为典型,掌握苯二氮(艹卓)类共同的结构特点、理化性质、体内代谢等,其他的代表药只分析其不同点及特殊的考点,比照学习,不再详细介绍。
(一)地西泮(精二类) 1、结构特点: (1)苯并二氮(艹卓)基本母核 (2)1甲基,5苯基,7氯 2、性质(苯并二氮(艹卓)的 共有的性质) 有内酰胺(1,2位)和亚胺(4,5位)结构,化学性质不稳定 (1)水解开环发生在1,2位或4,5位,两反应平行进行 (2) 4,5 开环是可逆的,在体温和酸性条件下,4,5位间开环水解,当pH提高到中性时重新环合,不影响生物利用度 结构特点: (1)同地西泮 (2)1位无甲基,5苯基, 7硝基 对婴儿痉挛也有效 (1)3位引入羟基降低毒性,并产生手性碳,其光学异构体活性有差别。可能与七元环的构象有关,奥沙西泮3位羟基为平伏键的构象稳定,对受体亲和力强,故右旋体比左旋体作用强。 (2)7位有吸电子基可增加活性,吸电子越强,作用越强,其次序为NO 2>Br>CF3>Cl (3)5位的苯是产生药效的重要基团,5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团(如F、Cl )可使活性增强。 (4)1,2位拼入三氮唑可提高稳定性,并提高与受体的亲和力,活性显著增加。 (5)苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换,保留活性。 (6)1位取代基在体内代谢去烃基,仍有活性。
苯二氮(艹卓)类对受体亚型无选择性,具有耐药性、依赖性等缺点,非苯二氮(艹卓)类特异性与苯二氮(艹卓)受体亚型结合 3、性质:有较弱的碱性(pK a=6.2)和较好的亲脂性(1gP=3.85),生物利用度好 4、代谢:被氧化为 带有羧基的无活性代谢物,作用时间短。 2、手性碳:含有一个手性中心,有旋光性,佐匹克隆为消旋异构体,其5-S-(+)异构体为艾司佐匹克隆 3、作用机制:最早发现的对 苯二氮(艹卓)受体有高亲和力的非苯二氮(艹卓)结构类型。 与苯二氮(艹卓)类药物类似,广泛地作用GABA A受体。 4、药物相互作用:与中枢抑制药物(乙醇、抗惊厥药、抗抑郁药物、抗组胺药物)合用时,可能会发生药物相互作用,应调整使用剂量。服药时禁酒。 3、代谢:首过代谢,氧化成5-氧代扎来普隆,及 N-去乙基扎来普隆,均无活性 2、作用机制及特点:抗焦虑药, 5-HT 1A受体部分激动剂,高亲和力,无苯二氮(艹卓)类的不良反应(镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险)。 3、代谢:代谢产物之一是6-羟基丁螺环酮,对5-HT 1A受体的亲和力接近丁螺环酮,且血药浓度高于丁螺环酮40倍。故丁螺环酮的绝大部分临床疗效应由其活性代谢产物6-羟基丁螺环酮贡献。 代谢产物5-羟基丁螺环酮无活性,而1-(2-嘧啶基)哌嗪有一定活性
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