柴胡注射液标准的秘密

法无心 2015-07-30

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前文《源自抗日战场的柴胡注射液》介绍了抗日时期，八路军面临多重封锁，阿司匹林、奎宁等常规药都无法采购，医务人员上山采集柴胡熬成汤药给感冒、疟疾病号服用，再后来一二九师卫生部长钱信忠提议八路军制药厂把柴胡蒸馏提取制成针剂。[1 ]

解放后，武汉制药厂对传统柴胡注射液进行了重新鉴定，确定疗效，投入大批生产，成为国内工业化生产的第一中药注射剂。

我们前些年讨论柴胡注射液标准，指的是卫生部部颁标准WS3-B-3297-98，从编号就知道是1998年制订的，再以前可能只有地方标准。[2 ]柴胡注射液并没有收录到《中国药典》。

柴胡注射液的物质基础为柴胡挥发油部位，主要含有正己醛、正庚醛、2-戊基呋喃等化学成分。作为一种临床上常用的退热药，柴胡注射液主要用于治疗感冒、流行性感冒和疟疾等疾病引起的发热。近年柴胡注射液不良报告随使用量增加而上升，主要表现在对神经系统方面的损害，其次为对皮肤系统及其附件的损害和危害较为严重的过敏性休克。[4 ]

到了2011年，国家食品药品监督管理局发布了一批新药品标准，其中就有柴胡注射液新标准WS3-B-3297-98-2011。[3 ]发布文件中没有提及升级原因，将食药监网站翻底朝天也没查到任何说明，最多只提到“开展中药注射剂安全性再评价，提高中药注射剂标准”。

【新旧标准找不同游戏】

我们对比一下柴胡注射液新旧标准(摘要重点)及说明书，再玩个找不同游戏…

耶！伟大的三个“尚不明确”得到了继承，中成药光荣传统代代相传！

去，一边去，这是“找不同”游戏呢!

上表新旧标准不同之处有：

1.旧标准可以用南北两种柴胡；新标准规定只用北柴胡；

2.对制法工艺有更详细的规定，特别是提取温度，微孔滤膜滤过；

3.糠醛照气相色谱法测定。… 本品每1ml含糠醛不得过60μg。

4.检查铅镉砷汞铜重金属含量，有明确热原检查、异常毒性检查、过敏反应检查、溶血与凝聚检查

5.增加特征图谱，对照品为正己醛。

6.还发现旧标准明晃晃的错误，【3g聚山梨酯80g】，第三代聚山梨酯？其实是3克【聚山梨脂-80】，又叫吐温-80，非离子型表面活性剂。

其中出现了糠醛限量，这个可不是柴胡挥发油本身的成分，从何而来，为何要升级标准对它进行检出限量？

【糠醛从何而来？】

继续查找资料，时间回到2003年（也许有更早的，没查到），有人闲着，测了“市售的柴胡注射液“，结果居然发现“很多检不出挥发油类，临床所用的柴胡注射液只检出呋喃甲醛和5-甲基呋喃甲醛二个成分。”作者还做了水蒸气蒸馏法提取柴胡挥发油实验，发现收率较低,蒸馏出的水层经静置后未检出任何挥发油类成分。[5 ]

这个问题两年后有人解决，张丽等采用药典法（A）、硫酸氯化钠提取法（B）、石油醚萃取法（C）3种方法提取柴胡挥发油。通过GC-MS和紫外分光光度计检测挥发油成分及吸收峰波长, 与市售柴胡注射液主要成分比较分析。发现只有药典法（实应为部标）提取的挥发油符合注射液的紫外检测标准, 而市售柴胡注射液的主要成分检测出呋喃甲醛（69.6%）和5 -甲基呋喃甲醛（3.4%）2种成分，而柴胡挥发油基本不含。[6 ]

作者随后的实验工作证实，采用硫酸氯化钠法提取法，在酸盐条件下,柴胡纤维水解产生大量的呋喃甲醛,柴胡皂苷中糖部分水解产生大量的5 - 甲基呋喃甲醛。作者认为柴胡注射液治疗感冒发热时有出现了“以头晕、恶心为主的副反应,其中最严重的当即晕扑到地,不省人事”的不良反应与此有关，用这种挥发油制成的柴胡注射液或其它柴胡药品制剂都是有害的甚至是危险的。因此,不能用酸盐水解方法提取柴胡挥发油类成分配制柴胡药品制剂。[7 ]

插一句，很多人以为草药纯天然，所以很安全，连带草药做的注射剂也可信赖，他们知道含有这么多奇怪的化学成分么？他们是否知道，做这中药注射剂的其实也不了解具体哪个成分有效，哪些成分有害，在体内又是如何代谢的。

呋喃甲醛，最初从米糠与稀酸共热制得，所以又叫做糠醛，化学式C5H4O2，呋喃甲醛的MSDS(化学品安全技术说明书)资料是：[8 ]

健康危害：
侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。～咦，没有肌内注射及静脉滴注？
蒸气有强烈的刺激性，并有麻醉作用。动物吸入、摄入或经皮肤吸收均可引起急性中毒，表现有呼吸道刺激、肺水肿、肝损害、中枢神经系统损害、呼吸中枢麻痹，以致死亡。工人接触7.4～52.7mg／m3糠醛3个月，出现粘膜刺激症状、头痛、舌麻木、呼吸困难。长期接触还可出现手、足皮肤色素沉着、皮炎、湿疹、慢性鼻炎等。
急性毒性：属中等毒类 LD50：65mg／kg(大鼠经口) LC50：153ppm 4小时(大鼠吸入)；人经口500mg/kg最小致死剂量。
亚急性和慢性毒性：狗吸入507mg/m3，6小时/天，5天/周，肝脂肪变性；人吸入7.4～52.7mg/m3×3个月，发生粘膜刺激、结膜炎、流泪、头痛。
致突变性：微粒体致突变：鼠伤寒沙门氏菌7ul/皿。细胞遗传学分析：仓鼠卵巢2500umol/L。

急救措施：
皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水及清水彻底冲洗。
眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水冲洗。
吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。呼吸困难时给输氧。呼吸停止时，立即进行人工呼吸。就医。
食入：患者清醒时给饮大量温水，催吐，就医。

好吧，当时市面上一部分柴胡注射液就是含70%这样有毒成分，肌内注射！

【柴胡注射液新标准猜想】

将柴胡注射液新标准跟上面介绍的实验对比，很明显新标准就是为了对付这70%呋喃甲醛注射液的。规定不得用硫酸氯化钠提取法，控制提取温度，可能是保证挥发油提取率并防止其它物质水解；强调微孔滤膜滤过可减少颗粒物；规定呋喃甲醛检出限量即禁止了硫酸氯化钠提取法。

特征图谱近年也比较常用了，不过也只检查正己醛一个成分。其它的热原检查、异常毒性检查、过敏反应检查、溶血与凝聚检查都是为了保证少出不良反应。比较好玩的是，柴胡注射液是一种肌内注射针剂，从不良报告可知，误用成静脉注射，不死即残；而新标准正是规定用按小鼠静脉注射给药检查异常毒性，而不是最接近的皮下注射，田忌赛马策略？这样安全性能提高一点？

【问题来了…】

不知多少年来，柴胡注射液就这样成为一种含70%这样有毒呋喃甲醛成分，给感冒发烧患者肌注，很多是孩子。这个真相被偶然发现，这说明这些药厂熬汤从来不检查成分？药检也从来不检查？抑或反正中药注射液就是不清不楚的混合物，要检查干什么？

有多少药厂的产品用了这样的工艺，多少患者受害，特别是因此致死？他们及家人不应追索得到特别赔偿么？

这个事情从没有媒体报道，在CFDA的网站上也找不到任何解释。CFDA就这么悄悄的升级了柴胡注射液标准，仿佛有毒呋喃甲醛注射液从来未曾出现过似的。

【新标准，可以放心用了么？】

看到这里，会不会还有人为我国第一个中药注射液解决了一个严重的质量问题、增加了一系列可能提高质控的程序而高兴？今后更放心用柴胡注射液了？

可以肯定的是70%毒呋喃甲醛注射液更毒，但这推不出普通柴胡注射液是安全的。

现在柴胡注射液临床主要用于感冒发烧，而感冒是一种自限性疾病，即使不作任何治疗，约一周内自愈，抗生素是无效的，对成人及较大儿童，复方感冒药可缓解不适症状；FDA 2008年经评估认为没有证据证明幼儿用复方感冒咳嗽OTC有效性，有些成分有并不安全；建议不要给4岁下儿童使用复方感冒咳嗽OTC；[9 ]英国加拿大澳洲跟进调整为6岁，中国CFDA没动静。WHO对小儿发热的推荐用药是对乙酰氨基酚或布洛芬。