塞来昔布与非甾体抗炎药治疗关节炎的疗效比较 - 丁香园

非甾体抗炎药 (NSAID) 因能有效地减轻临床症状而被广泛用于治疗骨关节炎 (OA) 和类风湿关节炎(RA)，然而严重的胃肠道并发症也随之而来。

英国每年有 2000～2500 人因 NSAID 的不良反应而死亡。传统 NSAID 通过抑制环氧化酶 1(COX-1) 和环氧化酶 2(COX-2) 来控制疼痛和炎症，但对 COX-1 的抑制导致了这类药物的胃肠道毒性。

塞来昔布是特异性的 COX-2 抑制剂，在缓解症状的同时不引起相关的胃肠道并发症。

Deeks 等通过系统回顾塞来昔布与传统 NSAID 或安慰剂治疗关节炎的随机分组、双盲对照的临床试验，比较了至少 12 周塞来昔布治疗和传统 NSAID 或安慰剂治疗的疗效、耐受性和胃肠道安全性。旨在确定塞来昔布在治疗 OA 和 RA 方面是否与 NSAID 同效，以及是否有更好的胃肠道耐受性和安全性。

该研究共纳入 9 个随机分组、双盲对照的临床试验，研究涉及 15187 例 OA 或 RA 患者。

疗效指标包括 WOMAC(Western Ontario and McMaster universities osteoarthritis index)；美国风湿病学会 (ACR) 疗效指标和 RA 关节评分。

耐受性指标为因不良反应引起的脱落率。

胃肠道安全性指标包括溃疡、出血、穿孔和梗阻的发生率。

塞来昔布的疗效

类风湿关节炎  在所有临床试验结果中，服用塞来昔布患者的疗效均显著优于服用安慰剂的患者。

有三个试验对服用塞来昔布和传统 NSAID 进行了比较 (在两个试验中病人每日 2 次服用 500 mg 萘普生；另外一个试验的病人每日 2 次服用 75 mg 双氯酚酸)。

结果：塞来昔布和传统 NSAID 的疗效无显著差异，所有药物的治疗效果相似。与传统 NSAID 相比，服用塞来昔布的 ACR20 疗效指数提高 4%[95% 可信区间（CI） -20%～36%]，疼痛的关节数目改善率高于 NSAID 组 9%(-10%～32%)，肿胀关节数目的改善率高于 NSAID 组 2%(-15%～22%)。

骨关节炎  与服用安慰剂的病人相比，服用塞来昔布的病人不仅 WOMAC 总分显著提高，各单项分数也显著提高。

这三个试验在 1917 例病人中比较了塞来昔布和萘普生 (500 mg，每日 2 次) 的治疗效果。结果两者没有显著差异，两种药物治疗效果相似，WOMAC 各单项分数为：疼痛(平均差异 0.0，-0.7～0.7)，僵硬(0.1，-0.1～0.2)，躯体机能(0.4，-1.0～1.8)，综合分数(0.4，-1.5～2.3)。

图 1 塞来昔布和 NSAID 导致的胃肠道不良反应

图 1 塞来昔布和 NSAID 导致的胃肠道不良反应：服用塞来昔布的病人内镜下溃疡发生率较传统 NSAID 降低了 71%(59%～79%， P<0.05)，塞来昔布的风险性是传统 NSAID 的 0.29。6 个月临床治疗所致出血、穿孔、梗阻加症状性溃疡：塞来昔布显著低于常规剂量的传统 NSAID(P＝0.03)，塞来昔布的风险性是传统 NSAID 的 0.61。

塞来昔布的耐受性

塞来昔布与安慰剂比较  与服用安慰剂的病人相比，服用塞来昔布的病人因不良反应而脱落者更为多见；无论所有不良反应 (相对风险性 1.49，1.15～1.92)，还是仅胃肠道不良反应(1.68，1.07～2.65) 都是如此。但因腹痛、腹泻、消化不良、恶心与呕吐而退出的人数在服用塞来昔布的患者和服用安慰剂的患者间无显著差异。

塞来昔布与传统 NSAID 比较  经过 12 周的治疗，服用安慰剂的病人有 56% 因疗效差或出现不良反应而脱落；服用塞来昔布和传统 NSAID 的病人脱落率较低 (每日 200 mg 塞来昔布，39%；每日 400 mg 塞来昔布，32%；每日 1000 mg 萘普生，39%；每日 150 mg 双氯芬酸，26%)。

服用塞来昔布的患者因所有不良反应而引起的脱落率与服用传统 NSAID 的患者无显著差异，而服用塞来昔布的患者因胃肠道不良反应而退出的数目却显著降低，塞来昔布治疗三个月时需要接受治疗的病人数 (NNT) 为 35。
在特殊的胃肠不良反应中，服用塞来昔布的病人与服用传统 NSAID 的病人相比，前者因腹痛和消化不良而退出的人数显著少于后者，而因腹泻、恶心或呕吐所导致的脱落率却无显著差异。

内镜下的溃疡发生率

塞来昔布与安慰剂比较  两组病人中测得的溃疡数目没有显著差异。

塞来昔布与传统 NSAID 比较  与服用传统 NSAID 治疗的病人相比，服用塞来昔布的病人溃疡发生率降低了 71%(59%～79%)(图 1)，用药 3 个月时塞来昔布的 NNT 为 6。一项研究发现服用塞来昔布 24 周后其内镜下溃疡发生率依然显著降低，溃疡发生率降低 75%(47%～88%)。

溃疡、出血、穿孔和梗阻的发生率

塞来昔布治疗关节炎的长期安全性研究 (CLASS 研究) 共纳入 7968 例病人，比较了服用塞来昔布 (3987 例，每日 800 mg，远大于推荐量) 和传统 NSAID(布洛芬 1985 例，800 mg 每日 3 次；双氯酚酸 1996 例，75 mg，每日 2 次)的病人严重上消化道事件 (出血、穿孔和梗阻) 的发生率。

由于该研究治疗 6 个月时的整体脱落率在各治疗组相当 (塞来昔布 40%，双氯酚酸 42%，布洛芬 47%)，大大低于治疗结束时的整体脱落率 (塞来昔布 55%，双氯酚酸 53%，布洛芬 65%)，因此将治疗 6 个月时的结果作为该试验的总体结果。

服用塞来昔布的患者出血、穿孔和梗阻的发生率 (n＝11) 是服用传统 NSAID(n＝20)的一半，但这个差异并没有达到统计学意义。

在因安全性原因而退出试验的病人中，服用塞来昔布者占 19 例，服用传统 NSAID 的 29 例病人出现内镜下溃疡。如果将这些发生溃疡的患者计算在严重不良反应之内的话，那么服用塞来昔布会使严重不良反应发生率降低 39%(治疗 6 个月时塞来昔布 NNT 为 208 人)，塞来昔布和传统 NSAID 之间不良反应发生率具有显著的统计学差异（图 1）。

接受小剂量阿司匹林治疗的病人服用塞来昔布的益处

四个试验比较了服用塞来昔布和传统 NSAID 的患者同时服用阿司匹林时其常规内镜检查到的溃疡发生率。结果无论服用阿司匹林 (每日最多 325 mg) 与否，塞来昔布组常规内镜检查到的溃疡发生率都低于传统 NSAID 组。

塞来昔布和所有传统 NSAID 的疗效都相同。与服用 NSAID 的病人相比，服用塞来昔布的患者因胃肠道不良反应而退出的比例降低了 46%(95%CI，29%～58%)；由内镜检测到的溃疡发生率较低了 71%(95% CI，59%～79%)；溃疡、穿孔和出血的发生率降低了 39%(95%CI，4%～61%)。

对同时服用阿司匹林的患者分组分析显示，塞来昔布组内镜下溃疡发生率较 NSAID 组降低了 51%(95%CI，14%～72%)。而未服用阿司匹林的病人这一比例下降得更为突出，降低了 73%(95%CI，52%～84%)。

上述结果表明塞来昔布在减轻 OA 和 RA 的症状方面与传统 NSAID 疗效完全相同，同时它还能显著改善胃肠道的耐受性和安全性。

总之，荟萃分析结果有力地证明塞来昔布能有效减轻 OA 和 RA 患者的疼痛和炎症的症状，其疗效与其它 NSAID 相等，但塞来昔布的耐受性和胃肠道安全性更占优势。