凝血与抗凝血平衡紊乱

　　　第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱

                                                                                           --------转自涂自智老师教案
　　基本教材及主要参考书

　　肖献忠 主编《病理生理学》高教出版社第一版

　　教学目的和要求：

　　1. 掌握正常机体维持凝血与抗凝血平衡的机制和血管内皮细胞的调节作用。

　　2. 掌握几个重要概念：DIC、组织因子、血栓调节蛋白、蛋白C、组织因子途径抑制物、微血管病性溶血性贫血、裂体细胞、FDP、D-二聚体、鱼精蛋白副凝实验。

　　3. 掌握DIC的发病机制和其对机体的主要影响与机制。

　　4. 熟悉凝血与抗凝血平衡紊乱的类型。

　　5. 熟悉影响DIC发生发展的各种因素与其作用机制和DIC的分期、分型及实验室检查特点。

　　6. 了解DIC的诊断和防治原则。

　　教学方法：

　　理论教学：以教师课堂讲授为主，教学方法为多媒体演示和病例分析。

　　教学基本内容与时间分配： 2个课时 （共100分钟）

　　第一节 正常机体凝血与抗凝血的平衡（凝血、抗凝血、纤溶、调节） 40min

　　第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型（自学）

　　第三节 弥散性血管内凝血

　　（概念、病因诱因、发生机制、功能代谢变化及其机制、防治原则） 60min

　　重点难点:

　　1. 内、外凝血途径及组织因子和凝血酶的作用，体液抗凝，纤溶酶的活化与作用以及FDP的作用;

　　2. 内皮细胞对凝血与抗凝血平衡的调节作用；

　　3. 弥散性血管内凝血的概念和发生机制；

　　4. 弥散性血管内凝血时的功能代谢变化及其机制；

　　5. 几个重要概念的原理：微血管病性溶血性贫血、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝实验。

　　教研室审核意见

　　同意实施

　　邓恭华 (教学主任签名)

　　2004年9月18日

　　第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱

　　（coagulation and anti-coagulation disturbance)

　　介绍本章的授课思路、框架和重点、难点内容。

　　展示2个病例（Waterhouse-Friderichsen syndrome和产科意外）。


　　这是一个暴发性流脑引起的DIC病例：发绀、全身瘀斑、弛张热、血压下降（40mmHg，休克），外周血PMN上升，吞噬脑膜炎双球菌，肾上腺出血。这种病称为华佛氏综合征，Waterhouse-Friderichsen syndrome，是由脑膜炎双球菌引起败血症休克时，表现肾上腺皮质出血及肾衰所致的临床综合征，皮肤有大片瘀斑，本质是DIC。

　　产科意外病例：这是2004年某医院产科遇到的病例，某女，29岁，因停经38周，阴道见红2小时，于2004年8月21日12Am入院，体温、脉搏、呼吸、血压正常。

　　产科检查：宫高33cm，腹围87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。

　　住院情况：产妇于8月22日凌晨1：00/AM开始腹痛，4：00/AM，阵发痛加剧送入产房待产。6：30AM产妇出现阴道流血，胎心减慢到50-70次/min。怀疑胎盘早剥、胎儿宫内窘迫。经家属同意，7：20AM入手术室抢救，行剖腹产，术中发现，有子宫不完全破裂，腹腔积血300ml，血尿100ml，胎儿娩出已死，产妇术中情况一直不好，9：50AM行子宫全切，血压仍不稳，11AM紧急抽血化验，PT>60sec，pt 8万/mm3，TT>60sec，Fbg<100mg/dl，3P试验阳性。经紧急会诊，全力抢救，输全血13个，但血压仍进行性下降，中午12点心跳呼吸停止，继续抢救1小时无效死亡。问：病人为什么死亡？根据PT↑、pt↓、Fbg↓、TT↑、3P试验阳性，可确诊发生了DIC。

　　从这些病例可知，DIC是临床上常见的危重病症，内外科、产科比较常见，特别是孕妇生产时（剖腹产），极易引起DIC。WHY？因为孕妇血液处于高凝状态，消耗了大量凝血因子，一旦发生组织损伤，就会出血不止。当然，正常产妇还是少见的，主要见于流产、妊娠中毒症、子宫破裂、宫内死胎等产科疾病。此外，感染性疾病（败血症、流行性出血热等），肿瘤（子宫颈癌、肾癌等）及严重创伤及大手术（挤压综合征、大面积烧伤、脏器大手术等）都可引起DIC的发生。DIC一旦发生，病情迅速恶化，死亡率高达80-90%。

　　为了让大家能正确理解DIC，我们先复习正常的凝血与抗凝血平衡。

　　第一节 正常机体凝血与抗凝血的平衡

　　（normal coagulation-anticoagulation homeostasis）

　　一、凝血系统

　　我们在学生理时已学过。下面和同学们一起简单复习一下。

　　正常的凝血过程，大概可分为三个阶段：

　　第一阶段：凝血酶原激活物的形成（Ⅹ→Ⅹa）；

　　第二阶段：凝血酶原转变为凝血酶（Ⅱ→Ⅱa）；

　　第三阶段：纤维蛋白原转变为纤维蛋白（Fbg→FM→Fbn）。

　　凝血酶原激活物（Ⅹa、Va 、Ca2+、PF3）的形成（Ⅹ→Ⅹa），要通过内源性和外源性两条途径来完成。过去一直认为凝血酶原激活酶物的形成是由内源性凝血系统启动为主的过程，现在认为外源性凝血系统启动是主要的。因此，组织因子（TF）的作用越来越受到重视，认为TF才是凝血系统激活最重要的生理性启动因子。


　　1. 外凝途径激活：感染、手术、创伤等，使TF入血，TF+VⅡa和Ca2+形成复合物↓，使Ⅹ→Ⅹa，这是传统通路。另外还有选择通路，TF-VⅡa-Ca2+复合物可激活Ⅸ，而启动凝血，见上图。

　　2. 内凝途径激活：是指完全依赖血浆凝血因子，逐步使Ⅹ因子激活的过程，比如，我们抽血放入试管内，如不放抗凝剂，血液就会凝固，就是内凝途径激活，血管内膜损伤，暴露胶原纤维，使Ⅻ→Ⅻa。此外，还与血浆激肽释放酶原（PK）的作用有关，主要是形成激肽释放酶原-高分子激肽原HK-Ⅻa复合物。Ⅻa激活Ⅺ→Ⅺa，在Ca2+参与下，Ⅸ→Ⅸa形成复合物（Ⅸa、Ⅷa、PL+Ca2+），使Ⅹ→Ⅹa（见上图）。

　　3. 共同凝血途径：无论内凝途径还是外凝途径，在Ⅹ因子活化后，便形成凝血酶原激活物，使Ⅱ→Ⅱa，进而使纤维蛋白形成。

　　这就是正常的凝血过程，形成一个凝血瀑布反应。


　　请问，机体存在这个凝血过程，但机体血管内的血液并不凝固，而是川流不息，WHY？因为机体还存在抗凝系统和纤溶系统。

　　二、抗凝系统

　　包括细胞抗凝和体液抗凝。

　　细胞抗凝：单核吞噬C和肝C，可清除促凝物质，吞噬凝血因子。

　　体液抗凝：指血液中的抗凝物质（包括组织因子途径抑制物（TFPI），抗凝血酶（ATⅢ）、肝素、蛋白C（PC）蛋白S等。

　　1. 蛋白C（protein C）为主体的蛋白酶类凝血抑制机制：

　　蛋白C，在肝脏合成，以酶原形式存在。

　　血栓调节蛋白(thrombomodulin ,TM)是凝血酶受体之一。

　　二者结合后降低凝血酶的凝血活性，增强激活蛋白C的作用（形成APC）使凝血酶由促凝转向抗凝。

　　蛋白C经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性。

　　活化蛋白C（APC）在蛋白S的协助下，使凝血因子Va, Ⅷa失活；并限制Xa与pt结合；促t-PA, u-PA释放而促纤溶。


　　动物实验证明，APC可防治大肠杆菌诱发的DIC。

　　2. 抗凝血酶III（antithrombin III, AT-III）：

　　肝细胞、VEC合成, 主要作用：

　　① 与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活；

　　② 灭活凝血因子Xa、XIa、XIIa和 VIIa；

　　③ 能抑制因子Xa所致的血小板聚集反应。

　　AT-Ⅲ, HC-Ⅱ，α2-巨球蛋白等，都属丝氨酸蛋白酶抑制物家族，可封闭许多凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）的丝氨酸活性中心，故具抗凝作用。AT-Ⅲ分子异常，可引起血栓病。

　　3. 组织因子途径抑制物（TFPI）

　　由VEC产生，主要作用是抑制Xa、VIIa 。给动物TFPI，可防止TF和大肠杆菌引起的DIC。

　　4．肝素：由肥大细胞产生, 可增强AT-Ⅲ，HC-Ⅱ活性，促TFPI释放。

　　三、纤溶系统

　　它是由纤溶酶原活化素、纤溶酶原激活物抑制物、纤溶酶原、纤溶酶、纤维蛋白原、纤维蛋白及纤维蛋白降解产物（FDP）组成。

　　正常的纤溶过程，可分为两个阶段：

　　1．纤溶酶原的激活

　　外激活途径：纤溶酶原活化素组织型PA（plasminogen activators, t-PA），尿激酶型PA（u-PA）

　　内激活途径：Ⅻa、Ⅺa、Ⅱa

　　2．纤维蛋白的降解：


　　四、凝血与抗凝血平衡的调节

　　（一）VEC的调节（双重作用）

　　1. VEC的抗凝作用：物理屏障，抑制pt活化聚集；产生和吸附抗凝物质如TFPI、AT-Ⅲ和TM。

　　2. VEC的促凝作用：产生吸附凝血物质，分泌粘附分子（FN、ICAM-1）。

　　3. VEC对纤溶的作用；促纤溶(t-PA)，抑纤溶(PAI, plasminogen activator inhibitors)。

　　4. VEC对血管的作用：舒张血管，收缩血管。


　　（二）分子网络调节

　　1. 正反馈调节：

　　内外凝血途径的相互激活(Ⅻf)

　　Ⅱa→Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ

　　2. 负反馈调节： Ⅱa-TM

　　3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制约: VEC

　　4. 凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用

　　（三）肝脾的调节

　　肝脏合成、灭活某些凝血因子，合成某些抗凝物质。

　　脾脏扣押、释放血小板。

　　到这里，我们就简单地温习了正常的凝血与抗凝血、纤溶过程，在这三个过程中，我们应重点了解掌握三种物质的作用，即凝血酶的作用、纤溶酶的作用和纤维蛋白降解产物的作用

　　IIa的作用： Fbg → Fbn

　　pt collect

　　活化XⅢa, Va, Ⅷ a , Ⅸa

　　PC →APC

　　Plg → Pln

　　Pln的作用： Fbg, Fbn → FDP/FgDP

　　( A,B,C肽,X,Y,D,E片段)

　　破坏 Ⅷa, Va, Ⅸa

　　XII → XIIf

　　FDP的作用： 抑制凝血酶

　　抑制血小板聚集

　　X,Y 片段与纤维蛋白单体形成可溶性复合物(3P)

　　第二节、凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型

　　一、血栓形成(自学)

　　VEC损伤，血液凝固性增高，纤溶活性 降低，血液流变学改变。

　　二、止、凝血功能障碍（自学）

　　血液凝固性降低，纤溶功能亢进。

　　三、弥散性血管内凝血***

　　第三节、弥散性血管内凝血

　　(disseminated intravascular coagulation, DIC)

　　一、概念

　　DIC是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内广泛的微血栓形成(高凝状态)；同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）, 使机体止凝血功能障碍，从而出现出血, 贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程（见下图）。


　　曾用命名,如:

　　· 消耗性凝血病 (consumption coagulopathy)

　　· 去纤维蛋白综合征 (defibrination syndrome)

　　· 血管内凝血-纤溶综合征 (intravascular coagulation with fibrinolysis)

　　二、病因和诱因

　　前面我们讲了引起DIC的病因较多，临床各科都可遇见。常见的病因如下表所示，但最常见的病因还是感染性疾病和产科意外，见国内190例DIC病因分析表。



　　引起DIC的常见的诱因如下表所示:


　　三、 DIC的发病机制

　　（一）DIC的起始环节：启动内外源性凝血途经

　　1. 组织损伤(释放TF)

　　凝血Ⅲ因子，为跨膜糖蛋白，体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达，启动外凝血途经， 可提高Ⅶ因子活性4万倍。

　　2. VEC损伤

　　新观点：内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可激活外凝途径。

　　(1) 大量表达TF，启动外凝途经；

　　(2) Ⅻ+胶原而激活，启动内凝途径；

　　(3) pt聚集，凝血过程加速；

　　(4) VEC分泌TFPI、AT-Ⅲ、TM减少，使抗凝力量减弱。

　　3. 血细胞损伤

　　(1) RBC的大量破坏

　　1) 动因：溶血，异型输血，自身免疫病

　　2) 作用：RBC破坏释放ADP→ pt 激活，释放PF3即膜磷脂(浓缩局限凝血因子)。

　　(2) WBC的大量破坏

　　PMN, MΦ: LPS, IL-1, TNFa → TF

　　4. 促凝物质入血

　　急性胰腺炎(胰蛋白酶)：使Ⅱ→Ⅱa

　　羊水栓塞：颗粒

　　异常颗粒物质(肿瘤细胞)

　　外源性毒素（蛇毒、蜂毒）

　　蛇毒：①X → Xa；②加强FV的活性；③具有凝血酶样磷脂A，促使纤维蛋白原→纤维蛋白。

　　(二) DIC的发展

　　高凝状态 → 微血栓 → 低凝状态 → 多发性出血

　　1． 高凝期

　　凝血系统激活→凝血酶↑→微血栓

　　多种DIC起始环节及凝血酶都可激活血小板，促进血小板的黏附、聚集和释放，血小板被激活可以明显地促进DIC的发生与发展。

　　血小板的激活(pt active)

　　(1) 激活因子：内毒素, Ag-Ab, 颗粒物, 凝血酶，TXA2 , PAF, 胶原等,

　　如：胶原纤维+ vWF+GPIb

　　(2) pt的作用：①为凝血因子提供反应的表面场所，如：血小板GPIIb/IIIa (受体）+ Fbg；②释放ADP, 5-HT,PAF,TXA2(作为激活剂，通过正反馈进一步激活pt）。

　　2. 消耗性低凝期

　　凝血因子和血小板因消耗而减少，血液处于低凝状态，有出血表现。

　　3. 继发性纤溶亢进期

　　纤溶系统激活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成，明显出血。

　　纤溶系统为什么会被激活?

　　(1)


　　纤溶酶的作用：产生FDP/FgDP, 破坏凝血因子(Ⅱ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅻ,ⅩⅢ)

　　FDP的作用：抑制凝血酶，抑制pt聚集，X,Y碎片(3P)。

　　3P试验：即鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test）

　　 目的：检查X片段的存在

　　 原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合， 使血浆中原与FDP X片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。

　　 意义：DIC患者呈阳性反应。

　　(2)Ⅱa + TM使PC→APC: 抗凝及促纤溶

　　(3) VEC释放PAs(t-PA)：纤溶亢进

　　(4) 肝脏灭活PAs↓及合成PAI↓：纤溶亢进

　　肝功能严重障碍时可引起凝血、抗凝和纤溶系统失调


　　DIC发生机制小结

　　在DIC过程中，凝血、纤溶、激肽和补体四个系统之间存在相互反馈作用。这四个系统周而复始产生放大效应，在DIC发生、发展中起重要的作用。


　　四、 DIC的分型 （自学）

　　按发生快慢分型

　　按代偿情况分型

　　按发生范围分型

　　五、DIC时机体的功能代谢变化

　　（一）出血：皮肤瘀斑、紫癜、呕血、黑便、咯血、血尿、阴道出血、体腔积血，针口渗血等。

　　出血的机制：①凝血物质被消耗而减少； ②继发性纤溶亢进；③FDP 的形成；④血管壁损伤。

　　（二）休克

　　DIC与休克互为因果，形成恶性循环。

　　机制：微血栓，出血，血管扩张，心泵；微血栓，影响回心血量；出血与血容量↓；激肽激活、缓激肽及Histamiae等血管活性物质↑，血管扩张，通透性↑；此外，心肌损伤、FDP增强组胺作用

　　（三）贫血

　　微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）

　　裂体细胞(schistocyte)：异型红细胞或红细胞碎片，如盔甲形、星形、三角形、新月型等。

　　机制：



　　（四）多器官功能障碍

　　与微血栓有关，但最易栓塞的部位为：皮肤>肾>肺>脑>心>肝

　　肾： 急性肾衰，表现腰痛，少尿，蛋白尿，血尿

　　肾上腺： 皮质出血坏死→华佛综合征（Waterhouse-Friderichsen syndrome）

　　肺： 肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭

　　神经系统：头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等非特异症状

　　垂体： 坏死→席汉综合征（Sheehan syndrome）

　　心脏： 缺血、梗死、心源性休克

　　肝： 黄疸，肝衰

　　消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血

　　少数 心脑栓塞→猝死 称Micro-embolism syndrome


　　六、DIC的诊断（自学）

　　有两项以上的临床表现，同时实验室检查有三项以上异常。

　　原发性纤溶亢进是指在纤维蛋白多聚体尚未形成之前，纤溶酶直接分解纤维蛋白原，使血中FDP↑而引起的纤溶亢进。DIC时为继发性纤溶亢进，怎样判断是原发性纤溶亢进还是继发性纤溶亢进？

　　DD测定（D二聚体实验）：

　　D-二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白的产物。一般情况下，纤维蛋白比纤维蛋白原更易被纤溶酶分解。

　　原理：只有当纤维蛋白原首先被凝血酶分解产生纤维蛋白多聚体，然后纤溶酶分解纤维蛋白多聚体，才能生成D-二聚体。而纤溶酶分解纤维蛋白原所产生的FDP, 是D片段单体。

　　意义：是反应继发性纤溶亢进的重要指标。但在原发性纤溶亢进时，血中FDP↑，但D-二聚体并不增高。如子宫、肺、前列腺，富含纤溶酶原激活物，当这些器官受损时导致的纤溶亢进为原发性纤溶亢进(大量Pln直接使Fbg?FDP, 故D-二聚体不高) 。


　　七、防治原则

　　治疗原发病和消除诱因

　　改善微循环

　　重建凝血与抗凝纤溶平衡

　　维护重要器官功能

　　小结:

　　根据下列提示回顾本章节重点难点内容：

　　1． 生理情况下机体凝血、抗凝血与纤维蛋白溶解过程的基本知识。

　　2． 本章重要概念：DIC、组织因子、血栓调节蛋白、蛋白C、组织因子途径抑制物、微血管病性溶血性贫血、裂体细胞、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝实验。

　　3． DIC的发病机制及临床分期。

　　4． DIC各期的主要临床表现及其机制和实验室检查特点。

　　复习思考题：

　　1. 正常机体是怎样维持凝血与抗凝血平衡的?

　　2. 血管内皮细胞在维持凝血与抗凝血平衡过程中有何作用？

　　3. 什么是弥散性血管内凝血？它是怎样发生的？

　　4. 弥散性血管内凝血对机体会造成哪些影响？

　　5. 几个重要概念：DIC, MAHA, Schistocyte, FDP，3P试验, D-dimer

　　6. 哪些疾病容易引起DIC的发生？

　　7. 为什么羊水栓塞容易引起DIC？

　　8. 为什么革兰氏阴性细菌感染容易引起DIC？

　　9. 试述DIC与休克之间的相互关系及其机制。