通路 | 细胞凋亡的三支部队和三种战略

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作者：解螺旋.子非鱼 解螺旋原创

转载请注明来源：解螺旋，医生科研助手

我们都造，细胞凋亡过少，就招来了肿瘤君。

细胞凋亡过多，就导致老年痴呆。

然而细胞凋亡，可不是细胞被简单粗暴的咔嚓掉（那是细胞坏死），它是优雅地老死的一个过程。

花样式凋亡之兵分三路

细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段： 接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活(Caspase)→进入连续反应过程。

由于细胞凋亡启动阶段的不同，其可分为三条主要通路，即线粒体通路、内质网通路、死亡受体通路。

细胞的凋亡就像细胞内各种凋亡相关分子因为不满现状一起揭竿而起的革命事业。他们兵分三路，第一支军队的据点是线粒体，走的是线粒体通路，即通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活 Caspase。

这一看去像花生的线粒体可是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。

此通路由含BH3 结构域的Bcl-2 家族成员(Bid、 Bad、 Bim、 Harikari 、Noxa等)与另外的结合在线粒体外膜面或存在于胞浆的Bcl-2家族成员(Bax亚家族成员Bax，Bak 等) 相互用（Bcl-2 家族很聪明嘛，里应外合获取情报），导致后者的寡聚并插入线粒体膜，从而引起线粒体膜通透性改变，跨膜电位丢失，这一切都是为了开个洞将间谍细胞色素 C (Cytc)和其他蛋白释放。

间谍分子Cytc 的释放是线粒体凋亡路径的关键步骤（他将重要情报传递给caspase作战部队）。 释放到细胞浆的细胞色素 C在 dATP存在的条件下先跟上级凋亡相关因子 1(Apaf-1)结合，使其形成多聚体，而后通过 Apaf-1 氨基端的 Caspase 募集结构域(caspase recruitment domain , CARD)募集胞质中的作战部队首领Caspase-9 前体，并促使 caspase-9 与其结合形成凋亡小体，被激活的 caspase-9能激活其它兄弟如 caspase-3 和 caspase-7 等，从而诱导细胞凋亡（武装斗争爆发）。此外，线粒体还释放凋亡诱导因子（另一位间谍），如 AIF，参与激活 caspase，促凋亡因子能诱导细胞色素C 释放和凋亡小体的形成。

内质网络通路水陆会军

内质网通路，即由内质网失常引起，而非以细胞膜或线粒体为靶点的凋亡信号触发。这只队伍分了水陆两路，PERK通路和caspase7通路。

caspase7通路：内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所，同时也是Ca2+的主要储存库。内质网Ca²⁺平衡的破坏或者内质网蛋白的过量积累是关键步骤，它们会诱导位于内质网膜的Caspase-12的表达，同时诱导胞质的 Caspase-7 转移到内质网表面。Caspase-7可激活Caspase-12，而激活的Caspase-12 可进一步剪Caspase-3 从而引发细胞凋亡。

另一方面，PERK全名叫蛋白激酶R样内质网激酶，潜伏于内质网膜上，PERK激活后促进真核起始因子eIF2a磷酸化，eIF2a被磷酸化，就能抑制细胞中蛋白质的合成，同时通过活化转录活化因子4上调CHOP基因的表达，活化细胞凋亡途径。

死亡受体通路之五勇元帅

死亡受体通路就是各种外界因素作为细胞凋亡的启动剂，然后通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡。死亡受体为一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受(TNFR)基因超家族。其胞外部分都含有一富含半胱氨酸的区域 ,胞质区有一由同源氨基酸残基构成的结构，有蛋白水解功能，称“死亡区域”(deathdomain)。

好厉害的第三支军队，这支军队有五名元帅，能文能武，有勇有谋，其中一名出动，敌军就必死无疑，因此名为死亡受体，已知的死亡受体有五种，TFR-1(又称 CD120a 或 p55)，Fas(CD95或Apo1)，DR3(死亡受体 3，又称Apo3，WSL-1，TRAMP，LARD)，DR4和DR5(Apo2， TRAIL-R2，TRICK2，KILLER)。前三种受体相应的配体分别为TNF，FasL (CD95L)，Apo-3L (DR3L)，后两种均为Apo-2L (TRAIL)。例如配体 FasL可首先诱导 Fas 三聚体化，三聚化的Fas 和 FasL 结合后，使三个Fas 分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD，在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，从而激活caspase8，进而引起随后的级联反应，细胞发生凋亡。