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1、细胞坏死 细胞坏死（necrosis）指的是因意外受损造成的被动死亡，如物理因素（高温、辐射等）、化学因素（强酸、强碱、有毒物质等）、生物因素（细菌病毒等病原体）或病理性刺激时引发的细胞死亡。坏死细胞的膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器变形或肿大，最后细胞破裂。细胞裂解释放出的内容物，常引起严重的炎症反应；在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成瘢痕。细胞坏死时染色质不发生凝集，不产生200bp的DNA降解片段，而是随机降解，没有凋亡小体的形成。 2、细胞凋亡 细胞凋亡，细胞以优雅老死的方式来定格生命消逝时的最后瞬间。说到细胞凋亡，它溯源的历史相当长久。 1965年澳大利亚科学家发现，结扎鼠门静脉后，电镜观察到肝实质组织中有一些散在的死亡细胞，这些细胞的溶酶体并未被破坏，显然不同于细胞坏死。这些细胞体积收缩、染色质凝集，从其周围的组织中脱落并被吞噬，机体无炎症反应。 1972年Kerr等三位科学家首次提出了细胞凋亡的概念，宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始，在此之前，关于胚胎发育生物学、免疫系统的研究，肝细胞死亡的研究都为这一概念的提出奠定了基础。 凋亡是多基因严格控制的过程。这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了相当的认识，但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。而凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系。如肿瘤、自身免疫性疾病等，能够诱发细胞凋亡的因素很多，如射线、药物等。细胞一旦进入凋亡的生命学进程大致会分为一下几个阶段，接受凋亡信号→凋亡调控分子间开始相互作用→调节Caspase的活性→进入连续反应过程。 1）线粒体通路Cyt C途径：线粒体是细胞凋亡的调控中心，Cyt C作为关键性分子，是胞和基因编码的蛋白质，其释放介导的凋亡途径与Bcl-2家族成员的调节控制有关。受到凋亡刺激后（如：DNA的损伤、生长因子缺乏等），引起Bax/Bak形成低聚物复合体，插入到线粒体外膜孔隙，导致线粒体渗透压改变，跨膜电位丢失，促使Cyt C从线粒体释放到细胞质，并与细胞凋亡激活因子1（Apaf-1）结合形成凋亡复合体，活化Caspase-9前体，进而激活Caspase-3和Caspase-7，引发Caspase级联反应，从而诱发细胞凋亡。 2）内质网通路内质网在细胞中负责蛋白的合成、加工和修饰。在病毒感染、钙稳态失调等的情况下，致使非折叠蛋白的累积和聚集，导致严重的内质网应激反应（ER stress）。越来越多的研究显示，持续的ER stress大多来源于非折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）状态的改变。当细胞中出现长时间或高强度的UPR时，三种内质网上的跨膜蛋白PERK、IREI、ATF6在发挥修复作用的同时，也可以同时启动由ERS介导的三种细胞凋亡途径。 3）死亡受体途径死亡受体（DR）属肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，共同拥有富含Cys的胞外结构域和胞内死亡结构域（DD）。当死亡受体与特定的死亡配体结合后，其接收胞外的死亡信号，激活细胞内的凋亡机制，诱导细胞凋亡。目前所知的死亡受体—配体主要有Fas（APO-1、CD95）—FasL（CD95L），TNFR1（DR1）—TNF，TRAILR1 （ DR4 ） —TRAIL （ APO-2L ）， TRAILR2 （ DR5 ） —TRAIL （ APO-2L ）， DR3 （ APO-3 、 TRAMP ） —TL1A 等。目前凋亡的死亡受体信号通路主要有 3 条：Fas 、 TNFR1 、 TRAIL  3、细胞焦亡 细胞焦亡（Pyroptosis）又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性死亡。细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于炎性半胱天冬酶（主要是caspase-1，4，5，11），并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。 光镜下焦亡细胞表现为细胞肿胀膨大，并且有许多气泡状突出物。相对坏死细胞而言，细胞焦亡的肿胀程度更低。电镜下，可以清楚看到在细胞质膜破裂前，焦亡的细胞形成大量小泡，即焦亡小体。之后细胞膜上会形成孔隙，细胞膜破裂，内容物流出。 细胞焦亡的生化特征主要标志有炎症小体的形成，caspase和gasdermin的激活以及大量促炎症因子的释放。 4、细胞自噬 自噬（autophagy=self-eating）是真核细胞在自噬相关基因（autophagy related gene，Atg）的调控下利用溶酶体降解自身细胞质蛋白和受损细胞器的过程。自噬是一个受到严密调控的通路，具有重要的基本代谢功能调节作用，可使细胞通过分解代谢和再循环清除受损或有害成分，维持营养和能量的动态平衡。自噬也是一种主要的保护机制，可使细胞在多种应力条件下存活，如营养物或生长因子剥夺、缺氧、活性氧 （ROS）、DNA 损伤或胞内病原体。细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样，是十分重要的生物学现象，参与生物的发育、生长等多种过程。细胞自噬的异常导致癌细胞的出现。自噬的发生既能保护也能杀伤应激细胞。 细胞自噬主要有三种形式：微自噬（microautophagy)、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬 (Chaperone-mediated autophagy，CMA）。 微自噬：通过溶酶体或液泡表面的形变直接吞没特定的细胞器。 巨自噬：通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome）包裹胞内物质，最终自噬体与溶酶体融合。一般情况下所说的自噬是指巨自噬。 分子伴侣介导的自噬：具有KEFRQ样基序的蛋白在HSP70伴侣的帮助下，通过LAMP-2A转运体转运到溶酶体。 5、铁死亡 铁死亡（Ferroptosis ）是铁超载和活性氧（ROS）依赖的脂质过氧化物累积引起的，区别于细胞凋亡、细胞自噬的新型的 细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。 铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。 6、可调节的细胞死亡：凋亡、焦亡、自噬、铁死亡的比较  |
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