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多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，特征是恶性浆细胞过度增生并产生单克隆免疫球蛋白或轻链，并侵犯邻近的骨骼，引起骨骼破坏、骨痛或骨折，贫血、高钙血症、肾功能不全及免疫功能异常等一系列临床症状。 如何认识多发性骨髓瘤？下面就其基础和临床容易混淆的方面做一简要概述。
每个浆细胞只能合成一种特异的免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白。正常人的每一类免疫球蛋白如IgG等是由多克隆的浆细胞株产生。正常人血清的抗体是结构和功能不同的5种免疫球蛋白的复合物，每一类免疫球蛋白又由百万种不同的免疫球蛋白分子组成即多克隆免疫球蛋白。 单克隆免疫球蛋白是由单株B细胞恶性增生、分裂成完全相同的B细胞群，形成巨大的单克隆浆细胞群，从而产生大量分子结构均一的免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白，其具有同一抗原决定簇，独特型完全相同。 每一条免疫球蛋白分子是由2条重链和2条轻链组成，合成一条重链约需18分钟，而合成一条轻链只需10分钟，组成一条完整的免疫球蛋白分子后，有一条以上轻链剩余。多余、过剩的轻链由细胞膜分泌到细胞外，再转入肾脏，约10%在肾小管内分解代谢，80％被肾小管回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解，剩余10%从尿中排出。因此，正常人尿中始终有微量轻链排出，每日约5-10μg/ml，最多20μg/ml，每天排出约25mg。因为正常人尿液轻链为多克隆的，κ和λ的比值和血中一样，基本也是2:1。 合成1条重链需2.5分钟，1条轻链只需1分钟，合成1条免疫球蛋白分子就剩余3条轻链，针对一个正常的免疫球蛋白分子它的轻链成分单一，所以单克隆增生的免疫球蛋白的轻链成份也是单一的，尿中排出成份也单一，不同的病人尿中κ:λ比值也是不确定的。 多发性骨髓瘤按免疫球蛋白分型可分为7型，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE和κ或λ轻链型。B淋巴细胞、浆细胞异常增殖，造成重链和轻链合成不平衡，从而合成大量异常单克隆免疫球蛋白同时剩余过多轻链，分别形成了如IgGκ型、IgAκ型、IgDλ型和IgGλ型等不同的多发性骨髓瘤类型。如果浆细胞增殖只合成免疫球蛋白轻链而不合成重链，或者合成了异常的重链而不能和轻链结合形成免疫球蛋白，那么就只能形成κ或λ轻链型MM。 多发性骨髓瘤的实验室检查除了外周血异常和骨髓检查发现浆细胞异常增生外，血和尿的蛋白电泳也有助于诊断。血生化测定可见血清白蛋白减少或正常，球蛋白明显增高，A/G比值常倒置；血蛋白电泳可见单株异常球蛋白(M球蛋白)峰。尿蛋白电泳可发现蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、轻链蛋白、肾小管性蛋白等组成，且常常以轻链蛋白含量较高。 血清中出现结构均一的蛋白浓度升高称「M」蛋白，是浆细胞病的主要特征之一。主要成分可为四种形式。
①含κ链或λ链的完整免疫球蛋白分子，如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE； ②只表现游离的κ轻链或λ轻链，一般认为轻链蛋白分子量较小，很难在血中检测出明显的「M」蛋白，但临床文献检索发现轻链型多发性骨髓瘤也可以发现「M」蛋白峰(虽分子量较小，仍有部分可在血蛋白电泳中出现尖峰)； ③完整免疫球蛋白分子和同一类型的轻链； ④只有重链片断而没有相伴随的轻链生成。 多发性骨髓瘤的临床表现主要分为肾外表现和肾脏表现：肾外表现主要见于血液系统和骨骼系统的病变，临床可见贫血、骨痛、骨折以及骨质疏松等；肾脏表现主要表现为肾小球和肾小管的病变，可从临床和病理生理两个方面考虑，临床表现常见蛋白尿或表现肾病综合征、肾小管功能异常即远端小管尿酸化功能或尿浓缩功能障碍，近端肾小管酸中毒或范可尼综合征，急慢性肾衰竭或表现尿路感染等。从病理生理角度可分类为「三个管」和「三个球」的病变。 多发性骨髓瘤的肾小管病变以急性小管病变最常见，多表现为管型肾病(cast nephropathy，CN)。「三个管」即导致多发性骨髓瘤间质小管病变的三方面机制。 轻链蛋白可以从肾小球自由滤过后，被肾小管上皮细胞的溶酶体吸收、处理，释放其内容物及各种酶，导致上皮细胞的崩解、脱落及坏死。轻链蛋白尚可渗入并沉积于肾小管基底膜外侧及肾间质，引起间质的细胞反应，临床表现为Fanconi综合征，包括肾性糖尿、氨基酸尿症、尿酸尿、低血钾、及近曲肾小管性酸中毒等，为近曲小管机能障碍的典型表现；轻链蛋白在远曲小管损伤主要是其与小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白结合，形成浓稠的不易排出的蛋白管型或称Bence-Jones蛋白管型，管型多见于远端小管和集合管，大小不一，呈层状改变，并存在类似骨折线的特征性的裂隙，并可见管型周围常有细胞反应，许多单核细胞和多核巨细胞包绕管型，而中性粒细胞少见称为管型肾病。 骨髓瘤细胞分泌大量的破骨细胞活化因子，引起高血钙。高钙可以诱发脱水，加速骨髓瘤管型的形成；高钙可以直接损伤肾小管，减少肾小管对轻链蛋白的吸收，提高小管液中轻链蛋白的浓度；高钙还可以沉积在肾小管的胞浆、基底膜、线粒体，并在肾小管和间质形成钙盐结晶，钙盐结晶可以破坏肾小管，诱导肾间质小管炎性细胞侵润，造成肾小管间质萎缩纤维化或呈现慢性间质性肾炎表现。 肿瘤细胞核酸分解增加可出现高尿酸血症，长期高尿酸血症在低氧、低PH值的髓质易形成尿酸盐结晶，阻塞破坏肾小管，逸出肾小管后可以刺激炎细胞侵润，甚至形成肉芽肿样结构，进一步加重肾小管和间质的损伤。 如果患者尿蛋白电泳以白蛋白等中分子或大分子蛋白尿为主或镜下表现有变型红细胞血尿，说明患者合并出现了肾小球的病变。「三个球」即多发性骨髓瘤常见合并的三种肾小球病理改变。 MM病人约6%－15%并发淀粉样变性，即原发性淀粉样变(AL)。这种淀粉样纤维是由免疫球蛋白轻链可变区的氨基末端片段在酸性环境中降解而成，在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，淀粉样物质是一种不定形、淡染、不嗜银的物质，刚果红染色阳性，偏光显微镜下可呈苹果绿双折光现象，高锰酸钾预处理试验阳性，国内目前还在应用高锰酸钾氧化－刚果红染色鉴别原发和继发淀粉样变，其实这种方法已无太大意义，可以用抗κ或λ抗体做免疫组化或免疫荧光染色检查，也有学者采用质谱分析或蛋白质氨基酸序列分析的方法来确诊。免疫病理学检查显示λ轻链蛋白沉积为主(占80％)，电镜下可见细小、无分枝、结构紊乱、不规则排列的纤维样结构(直径8-12nm)弥漫分布。 临床上主要见轻链沉积病(LCDD)为主；临床表现早期可以只有轻链蛋白在肾小管基膜的沉积而无肾小球病变，合并肾小球病变典型病理改变光镜下呈系膜结节状改变，与糖尿病肾病、膜增生性肾小球肾炎病理改变类似，免疫组化示单克隆轻链κ或λ沿肾小管基底膜或部分肾小球内沉积为主要特征，轻链以κ沉积为主，约占3/4，免疫球蛋白、补体多为阴性。刚果红染色阴性。电镜观察到肾小球毛细血管基底膜内侧、系膜区、肾小管基底膜外侧及小血管壁有点状、颗粒状电子致密物沉积。LCDD的诊断并不决定于血、尿中轻链升高的程度，而取决于轻链是否在肾组织沉积，故肾穿刺病理是诊断的关键。 如系膜增生性病变、局灶节段性肾小球硬化症、微小病变或冷球蛋白血症肾小球肾炎等。有的多发性骨髓瘤患者肾活检光镜下只提示肾小球系膜细胞基质轻度至重度增生或只是轻微病变，免疫荧光或电镜下无特殊改变，但是临床上却出现大量白蛋白尿或肾性血尿，多考虑该患者合并有原发的肾小球病变如FSGS、MCD或MsPGN等，如果系膜细胞基质增殖很重乃至出现膜增殖改变并伴有特殊蛋白沉积，除外淀粉样变和轻链沉积病还要考虑是否合并冷球蛋白血症肾小球肾炎。 轻链沉积病(LCDD)即轻链蛋白主要沉积在肾脏，也发现轻链蛋白在全身多器官的沉积，包括心、肝、脾、肺、神经、皮肤； 轻链肾病(LCN)即轻链沉积在肾脏的表现，有其特征性的病理改变，免疫荧光显示单种轻链(κ，λ)沿肾小球系膜区团块状沉积或沿肾小管基底膜及小血管壁呈线性沉积；有的LCN可合并轻链淀粉样变。LCN可以仅有肾小管的沉积，小球看不到结节，有人认为是病变早期，还没有来得及沉积在小球； 管型肾病(MCN)是MM所特有的病理改变，主要表现轻链蛋白在远端小管形成特殊的管型，引起肾小管内管型阻塞，管型周围多伴异物巨细胞反应。 作者:北京市中医医院肾内科 刘宝利 责任编辑:小春 肾内时间
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