张建民教授：脑血管病外科研究热点及进展

 

张建民 教授

浙江大学医学院附属第二医院神经外科

中华医学会神经外科学分会脑血管外科学组组长

脑血管病包括缺血和出血两大类，每年由此导致的死亡人数达460万之多，是人类死亡的三大疾病之一，在我国更是高居榜首。脑血管病外科是神经外科的重要组成部分。传统的脑血管外科以治疗出血性脑血管病为主。随着脑血管病外科的不断发展，越来越多的缺血性脑血管病及未发生出血的出血性脑血管病也需要脑血管外科来干预。

在过去的几年里，脑血管病外科完成了几个里程碑式的研究，并取得了一系列的技术进步，其中包括多个随机对照的临床研究，例如：动脉瘤治疗手段的选择（International Subarachnoid Aneurysm Trial，ISAT）、辛伐他丁在动脉瘤性蛛网膜下腔出血中的应用(simvastatin in aneurysmal subar achnoid hemorrhage，STASH) 、未破裂脑动静脉畸形的治疗试验 (A Randomised trial of Unruptured Brain Arteriovenous malformations，ARUBA) 和日本成人烟雾病试验(Japan Adult Moyamoya Trial，JAM)。本文根据最新的临床试验结果，结合文献，讨论脑血管病外科治疗的一些热点问题。

一、 颅内动脉瘤：手术夹闭还是血管内栓塞？

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（ Aneurymal Subarachnoid Hemorrhage, aSAH）因其较高的致死致残率，一直是脑血管病领域的研究热点。2011 年9 月，美国神经危重症协会总结了多学科的专家意见后发布了SAH 重症治疗的指南。2012年5 月，美国心脏病协会和卒中协会更新和修改了2009 年版的aSAH 治疗指南， 发布新一版aSAH 治疗指南。2013 年，欧洲卒中协会回顾性分析了1960 年~2011 年大量相关文献，制定了欧洲颅内动脉瘤和SAH诊断和治疗指南。2014 年，韩国神经介入学会发布了颅内破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤的治疗指南。2015 年，中国医师协会神经外科重症专家委员会邀请神经重症、神经外科及脑血管病介入专家，结合国内外最新的指南和我国现有的医疗水平，提出《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识》。以上所有的指南均认可颅内动脉瘤治疗微创化的趋势是不可逆的观点；应尽早将aSAH 患者送至拥有丰富经验的大规模医疗中心；强调多学科合作的治疗理念，要求动脉瘤治疗方案的制定需要有经验的脑血管外科医师及神经介入医师根据患者病情及动脉瘤情况共同商讨后决定。

目前，颅内动脉瘤的治疗方法包括外科开颅夹闭及血管内介入栓塞两种方法，上述两种方法的优劣始终是一个极具争议的话题。ISAT 试验是迄今为止唯一一个关于动脉瘤治疗方案多中心临床随机对照试验。1994 年到2002 年，ISAT 试验从43个神经外科中心纳入了2143 例破裂脑动脉瘤患者，随机分为开颅夹闭组（1073 例）和血管内介入栓塞组（1070 例）。1 年后随访结果显示：开颅夹闭组的致死率及致残率为30.6%，显著高于血管内治疗组的23.7%，其中，两者的死亡率分别为10.1% 和8.1%，但没有统计学差异。然而，预后不佳患者（改良Rankin评分3~5 分）在开颅夹闭组中的发生率为20.6%，显著高于血管内治疗组的15.6%。1 年后， 两组患者再出血率均很低，但血管内治疗组更常见；而开颅夹闭组患者发生癫痫的概率更高。ISAT 试验随访5 年的结果显示：血管内治疗组的死亡率为11%，显著低于开颅夹闭组的14%（p=0.03）；两组患者独立生活率分别为83% 和82%，没有统计学差异。10 例血管内治疗患者在处理的动脉瘤位置再次出血，而相同情况下，只有3 例开颅夹闭患者再次出血。ISAT 试验随访10 年显示：血管内治疗组的存活率为83%，高于开颅夹闭组的79%。其中，1003 例患者参与了问卷调查，结果显示：血管内治疗组中，82% 的患者具有独立生活（改良Rankin 评分0~2）能力，优于开颅夹闭组的78%。13 例血管内治疗患者在处理后的动脉瘤位置再次出血，而相同情况下，只有4 例开颅夹闭患者在处理后的动脉瘤位置再次出血。目前，随着介入技术及材料的不断发展，既往认为一些难以完成的血管内治疗也变得可行。ISAT 的研究结果发表后，血管内治疗方法更是迅速成为动脉瘤的主要治疗手段，尤其在欧洲的临床医疗中心。但是，需要注意到：ISAT 试验的研究对象中，92% 的动脉瘤内径小于10mm，且97.3% 的动脉瘤位于前循环，因此，ISAT 研究结果并不适宜推广应用于所有的颅内破裂动脉瘤患者。The Barrow Ruptured Aneurysm Trial（BRAT）试验随访1 年的结果显示：血管内治疗组预后不佳（改良Rankin 评分>2）的发生率（23.2%）明显低于开颅夹闭组（33.7%）。但是，BRAT 试验随访3 年的结果显示：开颅夹闭和血管内栓塞组预后不佳（改良Rankin 评分>2）的发生率分别为35.8% 和30%，两者并没有统计学差异。在动脉瘤完全闭塞，动脉瘤复发和需要再治疗上，开颅手术组的效果明显优于血管内治疗组。2015 年，BRAT 试验发表了随访6 年的结果显示：开颅夹闭和血管内栓塞组预后不佳（改良Rankin 评分>2）的发生率没有差别。在动脉瘤完全闭塞上，开颅夹闭组为96%，而血管内治疗组仅为48%，因此，血管内治疗组需要再次重新治疗的发生率（16.4%）明显高于开颅夹闭组（4.6%）。考虑到动脉瘤位置这个因素时，两种治疗方法在前循环动脉瘤中随访6 个月、1 年、3 年及6 年后的结果均无明显差异，而随访3 年和6 年后均发现血管内治疗在后循环动脉瘤效果更佳。综上所述，我们认为在破裂动脉瘤治疗上，开颅夹闭和血管内治疗的争议仍将持续下去。同时，对于未破裂动脉瘤的处理原则和两种处理方法的利弊将成为今后的探讨重点。但是不可否认的是，血管内治疗的创伤更小，更符合微创的理念。随着介入材料的不断发展，生物活性弹簧圈以及支架技术的应用将显著提高动脉瘤治率，尤其是血流转向装置的出现，使得血管内治疗更值得期待。此外，血管内镜检查可能会是脑血管病一个令人兴奋的技术革新。Krings 等人首次在动物模型体内进行血管内镜的试验，通过使用扫描纤维内窥镜在血管内操作，获得高分辨率的视频图像。血管内镜技术的潜在优势主要包括：降低操作过程中动脉瘤的破裂率；更容易评估分支通畅性；更准确的评估支架对动脉瘤的覆盖性以及监测血栓和支架之间的相互作用；减少医源性夹层的风险；鉴定动脉粥样硬化斑块成分以及血管间的关系。但是，也存在着需要闭塞载瘤动脉的缺陷。

二、 未破裂脑动静脉畸形：随访观察还是积极干预?

一项苏格兰研究纳入了204 例未破裂脑动静脉畸形（Unruptured Brain Arteriovenous Malformation,ubAVM）患者，随机分为保守组和治疗组（栓塞治疗，手术治疗，放射治疗，或联合治疗），随访12 年的结果显示：保守组的死亡率和脑出血发生率均低于治疗组。类似的情况，ARUBA 试验比较保守治疗和手术治疗对ubAVM 患者的疗效，手术手段包括：栓塞、放射治疗，显微手术，单独或多种方式结合），主要终点事件为死亡或症状性出血。脑动静脉畸形年破裂出血的概率为2.2%，这非常接近Bervini D 等学者总结的24 年ubAVM 数据后得到的2.3%。平均随访33.3 个月后，保守组只有10.1% 的患者死亡或者出现症状性出血，而手术治疗组却有30.7% 的患者发生终点事件，并且手术治疗组患者发生出血性脑卒中和非卒中引起的神经功能障碍均较保守治疗组高。但需要注意到的是，ARUBA 将各种治疗方法混合成一个所谓的“手术治疗”组，实际上各种方法的适应症和成功率是不同的，所以，ARUBA 试验的分组方案值得商榷。更重要的是，ARUBA 中， 尽管有68% 患者符合外科手术切除的适应症，但是最终只有少数患者（4.3%）的AVM 进行了外科手术切除。此外，ARUBA的随访时间较短，而这段时间恰是上述干预措施并发症发生的高峰期。因此，ARUBA 评价手术切除的疗效并不合适。相反，Bervini D 等学者的研究结果显示：Spetzler-Martin分级I 和 II 的患者手术切除的疗效比保守治疗要好，这个研究为外科干预ubAVM 提供了重要的依据。UCSF 的Lawton 教授在Spetzler-Martin 分级的基础上增加了年龄、出血和紧密程度等因素，建立了补充版的Spetzler-Martin 分级，并发现其在指导制定手术决策方面比传统Spetzler-Martin 分级更为精确。

三、 出血性烟雾病: 内科治疗还是外科手术？

JAM 试验是第一个出血性烟雾病的多中心前瞻性随机试验，比较了内科治疗与颅外至颅内搭桥手术治疗两种方法预防日本成人出血性烟雾病再出血的疗效。80 名患者被纳入本试验，随机分配42 例为手术治疗组，38 例为保守治疗组，主要终点事件包括：中风、短暂性脑缺血或复发性脑出血。随访5 年的结果显示上述事件在手术组发生率为14.3%，在保守组为34.2%；再出血在手术组发生率为11.9%，而保守治疗组为31.6%，提示搭桥手术可以减少日本成人烟雾病患者再出血的发生。

四、 颈动脉狭窄：内膜剥脱还是支架?

Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST) 纳入了2191 例颈动脉狭窄患者，比较颈动脉内膜剥脱和颈动脉支架的疗效，随访2 年结果显示：两种方法再狭窄率相近，并没有统计学差异。女性，血糖、血脂异常是造成颈动脉再狭窄的危险因素。但该研究存在一些缺陷：随访时间较短，2 年时间不够判断再狭窄的发生及其对中风的影响；其次，CREST以收缩期峰值流速作为再狭窄的判断标准是否客观还有待商榷。此外，International Carotid Stenting Study(ICSS) 从全球50 个中心纳入1713例有症状的颈动脉狭窄患者，按1:1随机分为支架治疗组和内膜剥脱组，平均随访4.2 年，最长随访10 年，结果显示：1 年和5 年后，两组患者的神经功能预后并没有显著性差异；两组患者发生致死和致残的严重卒中概率相近，但支架组各种类型卒中的发生率要高于内膜剥脱组。对于颈内动脉狭窄的研究，我们认为除了以严重的中风事件作为评价指标外，更应关注患者认知等其它高级神经功能的情况。影像学技术的不断发展使我们能够观察脑白质等改变，将DWI、PWI 等信号改变和患者的Rankin 评分等结合起来评价两种方法的疗效，更具价值。

综合上述有关脑血管病外科热点问题研究，许多争议今后仍将持续，需要更多大规模多中心的随机双盲对照试验来帮助我们得到更准确的答案，指导脑血管外科临床实践的开展。