青蒿素
青蒿素（Artemisinin，分子式为C15H22O5），又名黄花蒿素、黄花素、黄蒿素，是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。青蒿素对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响；主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。
通用名称：青蒿素 英文别名：Arteannuin、 Artemisinine、Qinghaosu 熔点：156-157℃（水煎后分解） MDL号：MFCD00081057 化学结构：青蒿素分子式为C15H22O5，分子量为282.33 组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33% 1967年的5月23日，中国疟疾研究协作项目成立，因绝密军事项目，遂设代号523，中国抗疟新药的研究开始。 1971年10月，历经380多次鼠疟筛选，取得中药青蒿素筛选的成功。 1972年，从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。 1973年，经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。 1981年10月，在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。 1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。
2000年12月，华立集团再度出资1000万元收购重庆（酉阳）武陵山制药厂。该厂是国内提炼和生产青蒿素产品的主要厂家之一，也是第一个提炼青蒿素的厂家。 2001年10月，华立将国内另一家主要青蒿素提取厂家湖南吉首制药厂整体收购，华立控股的两家制药厂所生产的青蒿素占中国青蒿素产量的80%以上。 2004年，酉阳人工种植青蒿的面积达到了1万亩，加上野生青蒿，基本满足了本年度的市场需求。 2006年，酉阳全县青蒿种植面积已扩大到15万亩以上，以满足全球对于青蒿类药物的需求。 2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖，是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。 2015年10月5日，中国女药学家屠呦呦因发现了青蒿素获2015年诺贝尔生理学或医学奖。[1] 青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。 可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
国家有关部门调查，在全球范围内，只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地，其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证，享有“世界青蒿之乡”的美誉，全球有80%的原料青蒿产自酉阳。对这种独有的药物资源，国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿）、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。 从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥—破碎—浸泡、萃取（反复进行）—浓缩提取液—粗品—精制。 化学合成半合成路线：从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35～50%。 第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯； 第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇； 第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚； 第四步：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；
全合成路线：可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以（-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。 用法用量治疗用量 1、控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂首次1.0g，6～8h后0.5g，第2、3日各0.5g；栓剂首次600mg，4h后600mg，第2、3日各 400mg。 2、恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂 600mg，肌注，第 2、3日各肌注150mg。
直肠给药 1次0.4-0.6g，1日0.8-1.2g。 深部肌注 第1次200mg，6-8小时后再给100mg，第2、3日各肌注100mg，总剂量500mg（重症第4天再给100mg）；连用3日，每日肌注300mg，总量900mg；小儿15mg/kg，按上述方法3日内注完。 口服用药 先服1g，6～8小时再服0.5g，第2、3日各服0.5g，疗程3日，总量为2.5g；小儿15mg/kg，按上述方法3日内服完。 真假青蒿饶毅称：“青蒿不仅记载于古代中药书中，而且在1950年代和1960年代，中国民间也有使用的记录。” 有资料显示，江苏高邮市一直有使用青蒿治疟疾的做法。双氢青蒿素发明人李英回忆称，1958年高邮就有用青蒿氽汤治疗疟疾的记录，在1969年，当地农村医生和群众还利用当地青蒿开展疟疾的群防群治，取得了“良好的效果” ——70年代的某些实验显示，某些提取工艺不存在提取温度超过60ºC，有效成分就会被破坏的现象，该地区青蒿的疗效或许与此有关。 而关于青蒿和黄花蒿“张冠李戴”的问题，据2009年出版的屠呦呦著《青蒿及青蒿素类药物》称，这是当初日本植物学家在编订草本植物的英文名称时，误将青蒿系到Artemisia apiacea hance下，而黄花蒿则被定名为Artemisia annua Linn。 实际上，根据李时珍描述的植物性状，日本学者定名有误，青蒿其实就是Artemisia annua Linn，即含有青蒿素成分的那种有效药物。而Artemisia apiacea hance则是另一种不相干的植物邪蒿。
至于“黄花蒿”，屠呦呦认为另有其物，而据有的学者研究，黄花蒿可能是青蒿的晚出异名，《本草纲目》对两者的记载都是“味苦”，两者实际为一回事。 屠呦呦认为李时珍《本草纲目》中并未弄错，所载“青蒿”即含有青蒿素的正品。屠呦呦认为，《肘后备急方》及《本草纲目》对青蒿素的发现是起到很大作用的。 青蒿：为菊科植物黄花蒿（ Artemisia annua L.）的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳，含青蒿素。 牡蒿 ：为菊科植物牡蒿（ Artemisia japonica Thunb.）的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。 茵陈蒿：为菊科植物茵陈蒿（Artemisia capillaris Thunb.)的全草。东北地区常作“青蒿”入药。不含青蒿素。 小花蒿：菊科植物小花蒿（Artemisia parviflora R.)的全草。以青蒿收载入《滇南本草》，云南昆明亦称此为青蒿。 药物测定青蒿素（Qinghaosu，Artemisinin） 书页号：2005年版二部－309 [删去]溶解度：苯中溶解度 [修订]按干燥品计算，含C15H22O5为98.0%～102.0%。 鉴别 （3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 检查 有关物质 取该品适量，加丙酮溶解制成每1ml中含15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5ml，置100ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，作为对照溶液（1）；精密量取对照溶液（1）5ml，置10ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，作为对照溶液（2）；另取青蒿素对照品和双氢青蒿素对照品，加丙酮溶解并释稀制成每1ml 中含青蒿素10mg和双氢青蒿素0.1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（60～90℃）-丙酮-冰醋酸（8∶2∶0.1)为展开剂，展开15cm以上，取出，晾干，喷以含2%香草醛的20%硫酸乙醇溶液，在85℃加热10～20 分钟至斑点清晰，对照品溶液应显青蒿素与双氢青蒿素各自的清晰斑点。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液（1）主斑点比较，不得更深；与对照溶液（2）的主斑点比较，深于对照溶液（2）主斑点的斑点不得多于1个。
照高效液相色谱法（附录V D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（60∶40）为流动相；检测波长为210nm。取该品和双氢青蒿素对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含青蒿素1mg和双氢青蒿素1mg的混合溶液，量取20μl，注入液相色谱仪，双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿素峰与相邻双氢青蒿素峰的分离度应大于2.0；理论板数按青蒿素峰计算不低于6000。 测定法 取该品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取青蒿素对照品约25mg，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 参考资料：
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