用药指导 ▎多索茶碱与左氧氟沙星联用致心律失常

病历摘要

患者，女，75岁。因“反复咳痰、气喘20余年，加重4天”入院。患者于20余年前出现咳嗽、咳痰、气喘，每年冬季频发，症状逐渐加重。近2年来患者气喘明显，步行50 m后即感气喘不能耐受，伴有双下肢浮肿，曾于多家医院就诊，诊断为“慢性阻塞性肺疾病、肺气肿”。近1年来有不规则氧疗史。4天前患者无明显诱因又出现气促，并逐渐加重，稍活动即感气促明显，咳嗽、咳痰不多，伴双下肢浮肿。无畏寒、发热，无胸痛、腹痛、腹泻，无咯血。近1天出现神志淡漠，反应迟钝，家属将其送入我院急诊，考虑“肺性脑病”收住ICU。

入院查体

T 36.7℃，HR 103次/分，R 28次/分，BP 110/70 mm Hg。嗜睡，呼之能应。两瞳孔等大等圆，光反应灵敏。律齐，口接面罩吸氧，颈静脉充盈，气管居中。左肺呼吸音减低，两肺可闻及湿啰音。心腹无殊。两下肢中度浮肿。床边胸片提示：双下肺炎症，肺气肿，肺大泡。血常规示：WBC 16.2×10*9/L，N 80.4%；血气分析：血液酸碱度pH 7.19，二氧化碳分压P(CO2)92.6 mm Hg，氧分压P(O2)198.0 mm Hg。肾功能：Cr 70 μmol/L，BUN 3.07 mmol/L，肝功能正常。患者35年前有“陈旧性肺结核”病史。3年前有“左肩胛骨及左肱骨外伤”史，现左侧上肢抬举困难。

入院诊断

①慢性阻塞性肺疾病急性发作、Ⅱ型呼吸衰竭、肺性脑病、肺心病；②陈旧性肺结核。

治疗方案

患者入院后，静脉给予头孢吡肟注射剂(2.0 g，1次/ 12小时)抗感染，甲强龙注射剂(40 mg，1次/日)抗炎，盐酸氨溴索注射剂(30 mg，1次/8小时)化痰，奥美拉唑注射剂(40 mg，1次/日)预防应激性溃疡，沙丁胺醇/异丙托溴胺雾化液(2.5 ml，1次/8小时)、多索茶碱注射液(0.2 g，1次/12小时)解痉平喘。

入院第7天：患者血常规显示，WBC 9.1×10*9/L，N 73.6%。床边胸片提示，双下肺炎症，与前片相比右侧略有吸收好转，支气管病变，肺气肿，肺大疱。遂停头孢吡肟注射剂改用左氧氟沙星注射剂(0.5 g，1次/日)抗感染，其他药物未作调整。

入院第8天：患者心电图开始出现异常(之前为窦性心律)，HR 101～123次/分，频发室性早搏及房性早博，查血钾4.3 mmol/L。

入院第9天：仍频发房早，夜间出现室早二联律，短阵室速，HR 100～130次/分，窦性心律，血钾4.5 mmol/L。

思考

针对该患者，需要讨论2个问题：①该患者入院第8天出现心电图异常(频发室性早搏及房性早搏)可能与哪些因素有关？②如果是药物所导致，应如何调整用药医嘱？

寻找导致心电图异常的因素

排除疾病因素导致的心律失常

患者既往并无心脏病史，入院第8天之前心电图为窦性心律，心电图异常当天血钾提示为4.3 mmol/L，血气分析氧分压163.0 mmHg。因此，可以排除疾病因素包括心脏病史、感染加重、电解质紊乱以及严重缺氧等导致的心律失常。

寻找药物引发心律失常的证据

排除“犯罪”可疑性小的用药：所用药物中，头孢吡肟、氨溴索并无导致房早、室早的报道；甲泼尼龙仅在大剂量使用时可发生心律失常；沙丁胺醇和异丙托溴胺分别为β2受体激动剂和胆碱受体拮抗剂，异丙托溴胺对心血管的不良反应较小，沙丁胺醇由于可能具有对心脏β1受体的兴奋作用，可导致心动过速、心悸、眩晕等不良反应，而且应用β2受体激动剂可导致潜在的严重低血钾，从而诱发室早、房早等心律失常的风险。该患者在住院期间血钾控制在＞4.0 mmol/L，住院第8天出现房早、室早，因此沙丁胺醇诱发房早、室早的可能性较小。

喹诺酮类药物与多索茶碱合用为“疑犯”：本病例加用左氧氟沙星后，第2天即出现房早、室早是一条重要的分析线索。

左氧氟沙星潜在的心脏毒性为Q-T间期延长，导致尖端扭转性室速等恶性心律失常反应。该患者第8天心电图提示为频发室早及房早， 但Q-T间期并未延长。同时必须注意的是，喹诺酮类抗菌药与茶碱类合用时可导致茶碱血药浓度升高，出现茶碱中毒的症状，比如高浓度茶碱可诱发窦性心动过速、房性纤颤及扑动、房性早搏、室性早搏等。本病例所用的多索茶碱在1～10 mg/kg时对心律不产生影响，较大剂量应用时可对心律产生影响。该患者合用多索茶碱和左氧氟沙星后即频发室早和房早，可能与左氧氟沙星和多索茶碱合用导致多索茶碱血药浓度增高而致心电图异常有关。

文献报道，左氧氟沙星对多索茶碱的代谢并不会产生明显的影响，但这种代谢与微粒体中的细胞色素P 450代谢酶密切相关。本例患者多索茶碱的血药浓度增高可能与P 450代谢酶的遗传多态性有关。

虽然多项研究资料显示喹诺酮类抗菌药物对多索茶碱血药浓度的影响甚为微小，但由于个体在药物的代谢、排泄中存在一定差异，多索茶碱与喹诺酮类药物相互作用仍不能完全避免。

圈定可疑药物后，调整用药方案

我国2007年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》指出，β2受体激动剂、抗胆碱药和(或)茶碱联合应用，患者肺功能与健康状况可获进一步改善，但运用指南推荐方案时还必须结合个体患者的实际病情进行个体化选药。

停用多索茶碱

该患者频发房早、室早可能与多索茶碱中毒有关，而房早、室早尤其是频发室早可能导致室速甚至室颤等威胁生命的恶性心律失常，基于对该患者使用多索茶碱的获益与风险评估，建议及时停用多索茶碱。

更换抗感染药

左氧氟沙星虽与心电图异常并无直接的关系，但左氧氟沙星可致Q-T间期延长。患者目前频发室早、房早，继续使用左氧氟沙星可能会加重心律失常的不良反应。此外，该患者感染已基本控制，目前处于降阶梯治疗阶段，可选择第三代头孢如头孢他啶或第二代头孢如头孢呋辛等进行降阶梯治疗。

综上所述，建议停用多索茶碱注射剂、左氧氟沙星注射剂，改用头孢他啶注射剂1.0 g，8小时/次抗感染。

调整用药方案后的病情转归

第1天：HR 115次/分，频发室性早搏，呈多元多型性，血钾4.3 mmol/L。第2天：HR 113次/分，频发室早及室速伴阵发性室速约10～15秒，血钾4.0～4.5 mmol/L，入睡后室早及室速明显减少。第3天：HR 95次/分，频发房早，未见室早。第4天后，未见心律失常，心电图恢复正常。

专家结语

本病例在加用左氧氟沙星后，出现了房早、室早的不良反应，而停用多索茶碱与左氧氟沙星4天后，心电图恢复正常，说明了多索茶碱与左氧氟沙星联用导致相互作用的可能性。通过本病例提醒在喹诺酮类与茶碱类药物合用时，临床医师应加强对茶碱类药物不良反应的监护，尤其是心功能、肝肾功能衰退的老年患者，用药过程应经常询问患者是否出现头晕、头痛、恶心、呕吐、心悸等症状，每日关注心电图的变化。