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上海胸科医院主任医师-简红 好大夫在线：靶向治疗是什么？它是怎么治疗肺癌的？ 简红大夫：非小细胞肺癌当中有一部分患者出现了某种特定的基因突变，这种基因突变导致细胞中的信号传导通路发生改变，细胞出现了无限增殖，并易向外侵袭，破坏正常细胞功能，我们将针对这类细胞进行的一种治疗称为靶向治疗。特定的基因突变就像一个靶点，靶向治疗针对这种靶点进行精准治疗，抑制这种信号传导通路的异常。靶向治疗是近十年以来肺癌治疗中一种新的治疗方法。 好大夫在线：什么样的患者适合做靶向治疗？ 简红大夫：目前靶向治疗主要应用于晚期非小细胞肺癌患者，但并不是所有晚期非小细胞肺癌患者都适合靶向治疗，主要针对的是其中有基因突变的患者。这些患者体内某些基因发生了突变，其中较多见的是表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变以及跨膜的受体酪氨酸激酶（ROS1）基因突变。目前，针对这三种基因突变已有药物进行治疗。除此之外，还有许多少见的基因突变。 值得注意的是，不同时期的肺癌，治疗方法也是不同的。早期和中期能手术治疗或者放疗的肺癌患者，还是推荐以手术及放化疗为主。对于晚期非小细胞肺癌中有基因突变的患者，目前主张将靶向治疗作为优选方法。 好大夫在线：靶向治疗前需要做基因检测吗？ 简红大夫：是的。现在对于非小细胞肺癌的诊治是一种分子诊断和治疗。什么是分子诊断？以前医生只是搞清非小细胞肺癌患者具体的病理类型，如是腺癌、鳞癌还是大细胞癌。现在只弄清楚这些是远远不够的，我们还需要进一步知道这些病人是否有EGFR基因突变或者ALK基因突变等。那么，怎么知道是哪种基因发生突变了呢？必须从病人的肿瘤组织中取到活体标本进行基因检测，现在这种检测手段逐渐被血液检测替代。但血液检测的敏感性低于组织标本的敏感性，对于考虑进行靶向治疗的病人，仍然建议获取组织标本进行基因检测。 好大夫在线：如果不进行基因检测就一定不能使用靶向治疗吗？ 简红大夫：由于肺是人体中体积较大的器官，因此，并不是所有的肺癌患者都能通过肺穿刺获得活体标本。如果瘤体处于肺部的远端且比较小，即便做肺穿刺也不一定能获取病灶标本。另外，肺癌是一种与吸烟关系密切的肿瘤，有些老年病人或者长期吸烟的患者肺功能出现严重障碍，因此不适合进行肺穿刺，这类患者做纤维支气管镜也不能获取活体标本。即便有可能获取一个小标本来明确病理诊断，也没有多余的标本进行基因检测。因此，这些患者都是不能做基因检测的人群。 随着技术的提高，临床上这种人群正在逐渐缩小，但并不能完全排除。虽然他们最后不能获取准确的基因检测结果，但这并不意味着他们不能进行靶向治疗，临床上还是可以根据他们是否属于优势人群，来考虑是否可以进行靶向治疗。所谓“优势人群”主要是指不吸烟的肺腺癌患者，这些患者EGFR基因突变阳性率为50%—60%，基因突变阳性患者使用EGFR-TKI治疗，如特罗凯、易瑞沙、埃克替尼等药物，有效率可以达到70%，所以，“优势人群”的总体有效率可能达到42%。另外，如果这些病人不能耐受化疗，他们也可以先选用靶向治疗，这样有效率比较高。 好大夫在线：对于检测到基因突变的肺癌患者，使用靶向治疗和化疗，哪个效果更好？ 简红大夫：因为靶向治疗是精准治疗，如果检测出有一个基因突变，就预示着相应的靶向治疗对于患者来说是非常有效的。目前来自全世界的报道中，靶向治疗有效率约70%，也就是说检测出基因突变阳性的肺癌患者，无论是EGFR突变还是ALK突变，经治疗后疾病获得完全缓解和部分缓解的比例在60%—70%。另外，靶向治疗的无病生存时间（从治疗开始，至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间），明显高于化疗无病生存时间。临床资料显示，靶向治疗的无病生存时间大约为9—13个月（不同靶向药具体的无病生存时间不同）；而化疗的无病生存时间则是5—6个月，最高不超过7个月。我们可以明显看到，对于基因突变阳性的肺癌患者，靶向治疗的疗效明显优于化疗。 此外，一个随机临床报告证实，对于基因突变阳性的肺癌患者，使用靶向治疗后，总生存时间也是延长的。 因此，对于检测到基因突变的肺癌患者，建议先用靶向治疗。因为对于病人来说，使用靶向治疗后生存期延长，病人不用住院，只需每天口服用药，能够参与正常的生活、工作，总体来说靶向治疗能够提高病人的生活质量。 好大夫在线：化疗的副作用比较多，那么，靶向治疗也有很大的副作用吗？ 简红大夫：靶向治疗的副作用总体要比化疗小得多，其总体发生率明显低于化疗，而且大多数副作用都是轻中度，重度副作用发生率小于10%。靶向治疗的副作用主要表现为皮疹与腹泻，部分患者可出现肝功能异常，肾功能损害发生率非常小。另外，极少患者会出现间质性肺炎。而且目前资料显示，任何药物都能够引起间质性肺炎，靶向治疗后间质性肺炎发生率并没有高于化疗。 总体来说，靶向治疗的副作用都是病人能够耐受的，而且病人对这些副反应的处理只需在家进行药物治疗。而化疗的一些副反应如恶心、呕吐、粒细胞下降、粒细胞下降后的发烧等，还需要入院进行检查。所以，相较于化疗，靶向治疗的毒性比较小。 好大夫在线：靶向药是在化疗不起作用之后才使用吗？ 简红大夫：这是一个长期困扰患者的问题。其实靶向治疗是一个精准治疗，我们需要最大限度发挥它的作用。对于晚期非小细胞肺癌患者来说，只要检测到基因突变，就应该首选相应的靶向治疗。因为在患者的长期生存缓解率、无病进展的情况以及生活质量等方面，所有的数据都支持应该先使用靶向治疗。如果在化疗出现耐药后再使用靶向治疗，可能会导致整个靶向治疗的有效性下降。 目前对肺癌的治疗，提倡一个慢性病治疗的概念。即医生使用一种对病人损伤最小、最有效的治疗方法，最大程度缓解、控制病情，达到最大的生存时间。所以，对于有基因突变的晚期非小细胞肺癌，不应该将靶向治疗放到最后。 好大夫在线：如果化疗有效，患者肿瘤有缩小的趋势，这时是否还有必要用靶向治疗？ 简红大夫：如果已经进行化疗，而且化疗是有效的，那么，不建议患者马上将化疗换成靶向治疗。因为肿瘤的治疗就是一个慢性病治疗的策略，要最大程度控制肿瘤。目前治疗肿瘤的有效手段比较有限，所以如果已经有一个有效的方法了，就一定最大限度使用该方法。等到这种方法被证实对于疾病治疗肯定没效后，可以放弃这种治疗再寻求新的治疗。值得注意的是，这时如果选择靶向治疗仍然需要检测基因突变。 好大夫在线：同时用靶向药和化疗是否比单用一种药效果更好？ 简红大夫：目前资料显示，对于基因突变阳性的晚期肺癌患者，进行靶向治疗最好单一用药比较妥当，也可以达到最大疗效。联合化疗后是否更加有效，现在还缺乏进一步的数据证实。但是临床研究（Fastact2）已经证实，对肺癌靶向治疗的优势人群，如果正在化疗，即便没有明确其基因状态，这时候联合靶向药物一起使用确实能够延长患者的无病生存时间以及总生存时间。 好大夫在线：针对不同的基因突变，使用靶向药物相同吗？ 简红大夫：不同基因突变，治疗的靶向药物完全不同。EGFR基因是在非小细胞肺癌中最常见的基因，对应使用的靶向药物是表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），比较常见的药物有特罗凯、易瑞沙还有国产的埃克替尼（凯美纳）；对于ALK基因突变和ROS1基因突变，现在比较常用的是克唑替尼；其它突变中，包括使用EGFR-TKI耐药后的治疗，也要检测相应的靶点才能使用相应的靶向药物。不同的靶向药物用于不同基因突变的患者，一把钥匙开一把锁。 好大夫在线：目前治疗肺癌的靶向药物之间有什么区别？ 简红大夫：EGFR基因突变的靶向药物有特罗凯、易瑞沙、埃克替尼以及二代药物阿法替尼，以后还会有针对耐药的第三代药物。这些药物虽然作用机理相似，但是药物之间还是有些区别。比如，特罗凯相对血药浓度（药物吸收后在血浆内的总浓度）比较高，药物作用的强度也相应比较大。对于难治的晚期肺癌患者特别是有脑转移的患者，以及女性患者，特罗凯疗效较好，中位生存时间（50%的个体可以活过的时间）为11—13个月。另外一种靶向药物易瑞沙，是EGFR-TKI治疗药物中最早投入使用的，它的中位生存时间在9—11个月。该药的毒副反应中出现皮疹几率小于特罗凯，但是肝功能异常发生率比特罗凯高。还有一种EGFR-TKI治疗药物是埃克替尼，它是具有自主知识产权的国产药物。研究发现，埃克替尼与易瑞沙在疾病缓解率和总生存期上相似。因为埃克替尼是最后投入临床使用的，较易瑞沙、特罗凯，它的毒性反应相对比较小。 好大夫在线：靶向药物大概要吃多久？ 简红大夫：靶向药吃多久与药物的疗效和耐药相关。一般靶向药是吃到病情出现进展了，也就是肿瘤开始变大，出现耐药后，考虑是否需要停药。在肿瘤治疗当中任何药物都会出现耐药，这是造成肿瘤治疗比较困难的一个重要原因。化疗的耐药一般在用药5—6个月后出现，靶向治疗出现耐药的时间在9—11个月。出现耐药以后是否马上要换药呢？事实上，患者最好做一个基因检测，即二次活检，查看患者肿瘤组织中是否出现新的基因突变。针对新的基因突变，已经有许多临床实验在研究，但目前缺乏商业性的药物在临床上应用。 由于很多患者可能无法进行二次活检，所以现在临床上处理靶向治疗的耐药，主要根据病人的耐药状态：如果病人肿瘤进展非常缓慢，主张继续用靶向药物；如果病人是单个肿瘤病灶出现进展，其它病灶都控制得很好，例如出现了脑转移、单个骨转移或者出现单个肾上腺肿块，这时可以对单个病灶进行放射治疗；如果病人肿瘤进展非常快速，这时要果断停止靶向治疗，为病人赢得时间进行化疗，这种方法会让部分病人能够继续延长生命。 好大夫在线：靶向治疗一个疗程大概要多少钱？ 简红大夫：目前，靶向治疗在中国大多数地区都没有进入医疗保险覆盖范围。总体来说，靶向药的单药价格大约1.2—1.9万元。现在有一个慈善供药项目，特罗凯自费用药四个月以后就能够进入慈善项目，也就是说，四个月以后患者可以免费用药，这样整个治疗阶段花费在7.2—7.8万元。易瑞沙则是五个月以后开始免费供药项目，整个治疗阶段花费在8万元左右，国产的埃克替尼花费基本上与易瑞沙的花费相似。 |
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