铁粒幼红细胞性贫血

    小细胞低色素性贫血是由于红系细胞中血红蛋白(Hb)合成障碍所致,表现为Hb、红细胞平均体积(MCV)和红细胞平均血红蛋白(MCH)3个红细胞指数的降低。这种血液学改变多见于缺铁(ID)、地中海贫血(简称地贫),其次为铁幼粒红细胞性贫血及慢性炎症等〔1〕。地贫是世界上最常见的

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-LCXZ200606003.htm

      铁粒幼细胞性贫血(Sideroblastic Anemia简称SA)是由于血红素合成障碍和铁的利用不良所引起的一种贫血。但儿童发病较少。《地中海贫血并发铁粒幼细胞性贫血2例报告》：

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-FJYY198205031.htm

    铁粒幼红细胞性贫血

铁粒幼细胞性贫血 (简称SA)是一组铁利用障碍性疾病。特征为骨髓中出 现大量环状铁粒幼红细胞，红细胞无效生成，组织铁储量过多和外 周血呈小细胞低色素性贫血。

【概述】

铁粒幼红细胞性贫血（sideroblastic anemia，SA）是由一组病因不同的血红素合成障碍和铁利用不良所引起的贫血。特点是骨髓中出现大量"环形"铁粒幼红细胞，且铁剂治疗无效。

【病因及分类】

病因可分遗传性及后天获得性两大类。遗传性者又分为性联遗传或常染色体隐性遗传。获得性者大部分呈原因不明的特发性，但亦可继发于药物、毒素或由其它疾病所诱发。不论遗传或获得性患儿均以对吡哆醇（维生素B6）治疗反应的效果而进一步定为效应性或无效性，其中以遗传性者对维生素B6反应较佳。

铁粒幼红细胞贫血的病因及分类

一、遗传性

1.性联遗传

（1）ALA合成酶缺乏

（2）粪卟啉原氧化酶或血红素合成酶缺乏

2.常染色体隐性遗传

二、获得性

1.特发性

2.继发性

（1）继发于药物或毒素：抗结核药物（异烟肼、环丝氨酸、吡嗪酰胺），抗肿瘤药物（氮芥、硫唑嘌呤类），以及氯霉素、铅、乙醇等

（2）继发于其它疾病：造血系统疾病（白血病、骨髓增生性疾病、溶血性贫血、巨幼红细胞性贫血等），以及恶性肿瘤、结缔组织病、感染、内分泌或卟啉代谢性障碍等

【发病机制】

正常人骨髓的幼红细胞胞浆内可见少量铁存在，用铁染色时可见30％～60％的幼红细胞中有细小的铁粒，但数量仅1～2粒，最多不超过5粒。而本病的幼红细胞则不但含粗大的铁粒，数量多且质呈现病态。

      本病简要的发病机制如下：在血红素生物合成过程中，某些酶缺乏或生化过程中产生障碍时，即可导致幼红细胞内非血红素铁的过量蓄积，产生病态性铁粒幼红细胞。血红素合成途径的第一步是甘氨酸和琥珀酰辅酶A形成δ-氨基γ-酮戊酸（δ-aminolevulinicacid，ALA）；其最后一步为铁和原卟啉结合形成血红素，这两个关键性的步骤都在幼红细胞的线粒体内进行。假如ALA合成酶产生缺陷或吡哆醇（即维生素B6）在酸作用下合成5-磷酸吡哆醛的辅酶化过程中发生故障，即可使原卟啉不能充分合成，铁与原卟啉不能结合，使幼红细胞的线粒体内铁超负荷，堆积形成"环形"铁粒幼红细胞。在光镜下可见铁粒在幼红细胞核的周围呈环状或至少1/3环形。在电镜下此种异常的线粒体变形、肿胀、破裂，铁以尘状或斑状沉积于线粒体的内嵴，失去铁蛋白或含铁血黄素的超微结构。这种铁是三价铁的磷酸盐，而三价铁是不能与卟啉环结合为血红素的。正常幼红细胞的线粒体是环绕核的，故病态线粒体的铁粒在显微镜下亦为环形。这种形态异常细胞在功能上亦不正常，其DNA、RNA及蛋白质合成均受抑制。由于铁沉积，也抑制了中幼红细胞进入细胞增殖周期，以致出现红细胞无效造血现象。

【临床症状】

遗传性或获得性铁粒幼红细胞性贫血的临床所见均相似。病程发展多缓慢呈良性过程，常以贫血征来就诊。有皮肤粘膜不同程度的苍白或轻度黄疸，半数有脾或肝肿大但较轻，故有时不能触及。出血表现仅偶见。在遗传性病例中多为家庭中的长儿首先发病。性联隐性遗传者多为男性发病而由女性传递，由于传递者均无严重贫血；故临床上甚少女性严重患者。而特发性者，男女均可发病。继发性患者除有本症的特点外，尚有原发病的症状或有应用药物的病史。

【实验室所见】

其特征性所见有：

（1）低色素性贫血。血红蛋白多在70～100g/L（7～10g），偶亦可见低至30g/L（3g）。遗传性所致者成熟红细胞多呈典型的、数量不等的低色素小细胞。获得性者则可同时见到正色素正常红细胞或大红细胞。网织红细胞反而减低，或增高不明显。白细胞、血小板计数一般正常，但在获得性病人中可有抑制情况。

（2）骨髓片中可见红细胞系统明显增生，以中幼红细胞为主，亦可有巨幼样变（对叶酸有反应者可见巨幼红细胞改变）。用普鲁士蓝染色出现病理性铁粒幼红细胞及"环形"铁粒幼红细胞，可达40％。

（3）血清铁含量增高，可达35.8μmol/L（200μg）；转铁蛋白饱和度增加，可达90％以上；血清总铁结合力和/或不饱和铁结合力降低。

血中未结合的胆红素轻度升高。

（4）红细胞游离原卟啉在遗传性者多减低，说明为ALA合成酶或粪卟啉原氧化酶缺陷。不论遗传或特发获得性病例中，当血红素合成酶或铁螯合酶有缺陷时，红细胞游离原卟啉均可增加。

【诊断及鉴别诊断】

       这种病儿多半由于贫血及周围血检查有异常而经骨髓检查确诊，而体检发现则不多。诊断依据主要有以下三点：①低色素性贫血，网织红细胞不高；②骨髓红细胞系增生，骨髓涂片用铁染色后出现大量"环形"铁粒幼红细胞；③血清铁含量增高，铁饱和度大于正常。

        诊断一般并无困难，误诊和漏诊多由于未作骨髓铁染色检查所致。

       患儿若近期有服药史或正在服药中，则应详问其药物名称、用量及其原发病，如服用易并发本病的药物或制剂，于停用后，症状大多可较快消失，试行停药亦可作为本病继发于药物或毒物的反证诊断。

诊断时并应与缺铁性贫血、地中海贫血、铅中毒性贫血或感染性贫血等鉴别。

【治疗说明】

          遗传性及获得性的患儿，都应首先试用大量维生素B6治疗，不论早期效果如何亦均应较长期服用。约半数病人有不同程度的疗效，一般每日剂量为50～200mg，对此药有反应良好者称为吡哆醇效应性贫血（Pyridoxin-responsive anemia），此类病儿和维生素B6缺乏症所致的贫血不同，前者并不具有典型的皮炎、舌炎及痉挛等维生素B6缺乏症的征象。北京儿童医院1981年曾报告一例典型的维生素B6效应性病儿：5岁女孩，内蒙古人，因贫血及肝脾肿大住院，血清铁增加，骨髓中明显红细胞系统增生，惜当时未作铁染色。开始在对症治疗中加用维生素B6而好转，但停用维生素B6二月后复发，再用又有效，而再次停药一个半月后贫血又明显加重，遂补做骨髓片铁染色，可见大量"环形"铁粒幼红细胞而确诊。后一直使用维生素B6，每日30～60mg，稳定后改用每月用药7天维持。随访观察4年余，血红蛋白保持在100～120g/L（10～12g），症状消失，含铁粒幼红细胞大半消失。1983～1986年浙江医大附属儿童医院报道了婴幼儿病例4例，均用吡哆醇治疗，获得不同程度的疗效。

        对维生素B6治疗无效的病例，可试用磷酸吡哆醛或色氨酸。亦可试用叶酸、维生素B12、肝浸膏、丙酸睾丸酮、免疫抑制剂或肾上腺皮质激素等，偶获疗效。如已出现粒细胞发育不良的情况亦可试用小剂量阿糖胞苷（Ara-C）。对重度贫血者（Hb＜60g/L）可输浓集的红细胞。体内如有过量的铁贮积，可用去铁敏（Deferrioxamine）等，个别病人可以换部分血。继发性病例则主要积极治疗原发病或停用有关的药物。

【预后说明】

       本病的预后依其病因、病情轻重及对吡哆醇（维生素B6）治疗的反应而异。不论何种病因，对维生素B6的反应很重要。约有7％～10％的获得性特发性病人可有发展为骨髓增生异常综合征（MDS）的趋向，最终转化为急性非淋巴细胞白血病，但过程急缓不一。

     大多数获得性特发性病人呈慢性无痛苦性过程。但如出现下列情况，常提示预后不良：如血小板减少，严重贫血；难以治疗的巨幼红细胞增多；获得性血红蛋白H的出现；骨髓中原始粒细胞增加；红细胞系统增生不良；复合性染色体核型异常或出现亚二倍体若周围血中绝对性单核细胞增多或假性Pelger-Huёt核异常均为向白血病转化的一种征兆，预后很坏。而血内如出现血小板数目增多，骨髓中明显红细胞系统增生时，可能预示预后较好。

        遗传性长期重症患儿可有血色病，皮肤呈棕铜色；及糖尿病，肝、心功能异常等并发症。

铁粒幼细胞性贫血编辑

(一)血象

1.红细胞、血红蛋白减低。

2.白细胞正常或减少。

3.血小板正常或减少。

4.成熟红细胞可见正常及低色素性变化同时存在，可见嗜碱性点彩红细胞、有核红细胞及少数靶形红细胞。铁染色后可见铁粒红细胞和铁粒幼红细胞。

(二)骨髓象

1.红细胞系明显增生以中幼红阶段增高为主，部分幼稚红细胞发生巨幼样改变,并可见核固缩、胞质出现空泡等形态异常者，可见双核幼红细胞。

2.粒细胞系一般正常。

3.粒、红比值减低。

4.巨核细胞系多正常。

(三)细胞化学染色及生物化学检查

1.铁染色 骨髓细胞外铁增多。环形铁粒幼红细胞增多。

2.血清铁 血清铁饱和度增高，血清总铁结合力减低。

3.血清胆红素增高。

4.尿中尿胆原增高。

5.红细胞渗透脆性降低。

6.红细胞内游离原啡含量增加。

7.中性粒细胞碱性磷酸酶活性减低。

发病原因

       铁粒幼细胞贫血的发病原因是血红素合成障碍，主要是有关酶的缺乏。有核红细胞膜结合的铁，被输送到细胞浆及线粒体内。在线粒体中经—系列酶的作用，铁与原卟琳以自合成血红素。在血红素合成过程中任何 个步骤发生障碍时，铁不能与原叶附整合而聚积在线粒体内。由于线粒体在幼红细胞内围绕核排列，故形成环形铁粒幼细胞。充满了铁的线粒体最后破裂。效忠芳等(1984)在电镜观察下亦见到原发性铁粒幼细胞贫血的幼红细胞有线粒体的外形歪斜、畸形、肿胀、膜结构破坏及模糊不清[1]  。

性联遗传的遗传性铁粒幼细胞贫血血红素合成障碍缺陷有数种。最常见的一种是氨基果糠酸(ALA)合成酶活性缺乏，使用磷酸吡哆醛或吡哆醇治疗后，此酶的活性显著增加。吡哆醇(维生素B6)在体内转化为有生物活性的磷酸吡哆醛，后者是ALA形成中的一种辅酶。相反的一种是ALA合成酶活性增高。还有的服病例缺陷在粪吟晰氧化酶系统，使红细胞内游离粪、淋显著增多，而原咐减少。由于粪叶啪氧化酶的作用不需磷酸哆醛为辅因子，故此型病例用维生素B6治疗无效；此型常有肠道钦吸收过多，可导致血色病。

        获得性铁粒幼细胞贫血与遗传性铁粒幼细胞贫血的发病机制互有异同。原发性铁粒幼细胞贫血的血红素合成异常曾报道有，红细胞内原卟啉增多；ALA合成酶缺乏；血红素合成酶(铁整合酶)缺乏；红细胞内粪卟啉和ALA增多；尿卟啉脱羧酶缺乏等。有人认为遗传性铁粒幼细胞贫血和原发性铁粒幼细胞贫血具有线粒体内原发性铁代谢异常，在血红素充分合成以前蓄积的铁使线粒体内原发性铁代谢异常，在血红素充分合成以前蓄积的铁使线粒体内的酶活性抑制。线粒体中的铁不具备铁蛋白的超微结构，可能大部分是不溶性磷酸高铁，而高铁不能嵌入原卟哗环成为血红素。

      铁粒幼细胞贫血的贫血还与无效性红细胞生成有关。患者大多对注射的放射性铁清除率加速，铁转换增加，而成熟红细胞内放射性铁的组合显著减少。粪胆原的排泄亦超过Hb破坏所能产生的量。约10%原发性铁粒幼细胞贫血可发生急性白血病或其他恶性病，发生于确诊后数月至7年后。这些原发性铁粒幼细胞贫血现认为是干细胞异常。

       药物或毒物所致继发性铁粒幼细胞贫血，是由于药物妨碍了血红素合成中的酶所致。往往是多步骤的酶缺乏，常出现血红素合成酶减低。抗结核药物中异烟肋、环丝氨酸及吡嗪酰胺都是吡哆酶的拮抗剂。铅中毒虽然使红细胞寿命缩短，但贫血是由于血红素合成障碍。对铅中毒员敏感的酶是ALA脱水酶及血红素合成酶。在铅浓度较高时受影响的酶有ALA合成酶、原咐脱氨酶、尿吟咐原脱羧酶、粪吟咐原氧化酶。因此，铅中毒血红素合成的基本障碍在ALA转变为叶服原及铁与原叶啪组成血红京两个步骤。结果使尿中及粪pl、DK排泄增多，游离红细胞原RL琳增多。慢性酒精中毒常可发生铁粒幼细胞贫血，在一组酒精中毒住院者中占31%。嗜酒所致铁粒幼细胞贫血可伴有血清叶酸减低及红细胞巨幼变。酒精可抑制毗哆醇转变为磷酸毗哆醛，并加重叶酸缺乏的作用。纳食减少的嗜酒人群中铁粒幼细胞贫血儿为普遍，这与摄入的维生素B5减少有关。

       少数铁粒幼细胞贫血有免疫缺陷。如血清中有细胞毒抗体的原发性铁粒幼细胞贫血用硫唑膘吟可以治愈；血清中有CFU—E抑制物的原发性铁粒幼细胞贫血用环磷酰胺治疗后可消失。