【热点文章】陈晓平：女性高血压的药物治疗选择

作者: 陈晓平(四川大学华西医院)万世希(四川大学华西医院)

女性一生中由于经历月经、妊娠、生育、绝经等生理改变，血压将随之发生变化，我们亟需通过了解女性高血压的流行病学现状、疾病特点及发病机制等，来探索其特殊的用药选择。

一项来自NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey，美国国家健康及营养调查）的报告显示，美国有1/3的20岁以上成年人被诊断为高血压，其中男女比例相当——男性占33.6％，女性占32.2％。而由高血压导致的死亡率女性却明显高于男性（女性：55％，男性45％），这似乎表明，高血压对女性的影响更甚于男性。

总体来说，男性和女性的高血压发病率相当，但不同年龄段却呈现出明显差异。研究显示，45岁前，男性患高血压的比例大于女性，65岁后，女性反而比男性更易患高血压。这是因为女性绝经后，雌激素水平下降， RAS及交感系统活性增强，女性患高血压的风险随之增加。NHANES的另一项队列研究显示，针对生育期女性，高血压的发病率仍然随年龄增长明显上升，根据99年至08年的统计结果，20-34岁成年女性的发病率为2.7％，而40至44岁的女性发病率则上升至18.4％。其可能的原因在于，女性随年龄增长，动脉僵硬度增加，PWV值和颈动脉内中膜厚度均增加，导致收缩压上升及动脉粥样硬化发病率增加。除年龄外，该研究还显示，肥胖、种族差异、患糖尿病及患慢性肾病分别与高血压的发生独立相关，其中随生育期女性BMI的增加，高血压的发病率明显上升。另有研究表明，向心性肥胖、高胆固醇及HDL低水平等在高血压女性中更普遍。

事实上，高血压的控制率亦存在男女差异，08年发表在Hypertension杂志上的一项研究证实：65岁以上女性的高血压控制率低于男性，可能因为女性比男性更少使用阿司匹林、β-受体阻滞剂、调脂治疗等推荐策略来预防心血管疾病。大多数研究的结论与此一致，普遍认为，虽然在高血压知晓率方面女性略高于男性，但其控制率较男性低。

在靶器官损害方面，绝经前期的女性高血压患者比同年龄男性更易发生微量白蛋白尿、左室肥厚等。与男性相比，高血压给女性带来的风险更大，女性高血压更易导致心室舒张功能障碍及心衰的发生。并且随年龄增长，女性动脉僵硬度的上升幅度极大。Framinghan研究中关于充血性心衰危险因素的调查发现，高血压作为充血性心衰的危险因素之一，在女性中占到59％，而男性心衰患者中仅有39％是由高血压导致。可推测女性高血压更易引发充血性心衰。

普遍认为，女性绝经后，心血管疾病的发病率显著增高，由此我们推测：雌激素可能是心血管疾病的保护因素。大多数研究认为，与年龄相关的女性高血压的发生跟雌激素密切相关。内源性雌激素被看做是一种强效的血管扩张剂，它可以通过减小血管僵硬度、抑制内皮素的生成、降低RAS及交感系统的活性等来降低血压。

女性绝经后，因雌激素缺乏，血管壁弹性蛋白减少，胶原蛋白累积，血管僵硬度增加。PWV值和颈动脉内中膜厚度也较经前有所增加，由此导致绝经期女性收缩压上升，动脉粥样硬化的发病率升高。

雌激素对RAS的作用是双向的，它既可以抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转换，同时降低血管紧张素Ⅱ受体的表达及活性，又可以增加循环中血管紧张素原、血管紧张素Ⅰ及肾素水平，但其综合作用的结果是使得绝经前女性的RAS活性比男性低。绝经后的女性由于雌激素水平下降，RAS活性比绝经前女性更高，这不仅导致小血管收缩、外周血管阻力增强、加重水钠潴留，还使得盐敏感性增加。另外，雄激素也可增强RAS活性，升高血浆内皮素水平。故可解释多囊卵巢综合症患者的高血压。

女性绝经后，交感活性明显增强。一方面是因为绝经后女性肥胖的发病率增高，致交感活性增强；另一方面则在于雌激素的直接作用，它能增加中枢神经系统的交感能受体，使得交感活性增强。

内皮素的主要功能在于介导血管收缩、增强氧化应激，从而升高血压，雌激素可抑制其合成，并增加细胞内钙离子浓度、使内皮分泌NO增多，介导血管舒张。故绝经后雌激素下降，血管内皮素合成增多，高血压的发病率增高。

可见，雌激素对心血管有保护作用，那么绝经后女性是否应该使用激素替代治疗来预防心血管疾病呢？目前，HRT(Hormone Replacement Therapy，激素替代治疗)尚存在争议，2013年ESC指南明确指出：不推荐将HRT作为心血管疾病的一、二级预防。部分临床研究认为HRT治疗不仅不能降低血压，反而会轻微升高血压。其原因在于口服外源性雌激素将引起肝脏合成肾素增多。

除了以上与雌激素密切相关的绝经期高血压外，女性高血压最特殊的两种类型一是由口服避孕药导致的高血压，二是妊娠期高血压。

英国一项针对3545名绝经前女性（≥16岁）口服避孕药的断面调查显示：成分中仅含有孕激素的口服避孕药与高血压的发生无关；服用口服避孕药的这些女性患者，尽管只使用了小剂量的雌二醇，她们的血压仍有明确的轻微升高。另一项发表在circulation上的前瞻性研究，在校正年龄、BMI、吸烟、高血压家族史、生产次数、体力活动、饮酒、种族等因素后，发现正在使用避孕药的女性发生高血压的风险是未使用避孕药的女性的1.8倍(RR=1.8; 95％ CI=1.5 to 2.3)。

口服避孕药可能通过以下三方面升高血压：（1）口服避孕药将导致体重增加、血容量增加、每搏输出量增大等血流动力学改变；（2）外源性雌激素可上调血管紧张素原mRNA，使肾素合成增多，降低肾血流量，从而导致水钠潴留；（3）含30-40ug乙炔雌二醇的避孕药会引起胰岛素抵抗，而单独使用孕激素将增长胰岛素的半衰期。

口服避孕药导致的高血压通常是可以根治的。口服避孕药会引起绝大多数女性血压轻微升高，仅有5％的女性血压升高显著，而在这些高血压患者中，有超过50％的女性在停用避孕药后，血压就可恢复正常。2013年ESC指南将≤30ug雌激素、1mg孕激素推荐为口服避孕药的安全剂量。2014年ESC心脏病学大会指出：有原发性高血压的女性BP＜160/100 mm Hg者禁用口服避孕药 ；抽烟且年龄大于35岁的女性应慎用口服避孕药 ；并至少每6个月监测一次血压。

除口服避孕药引发的高血压外，妊娠期高血压疾病作为妊娠期常见疾病之一，发病率达妊娠女性的10％，其中1-5％为预先存在的高血压（慢性高血压） ，5-6％为妊娠期高血压，1-4％为子痫前期。关于妊娠期高血压疾病的发病机制在此不作详述。孕期选择降压药的首要目标是降低母亲的风险，尽管没有证据证明降压治疗可以改善围产期结果，但其与胎儿安全密切相关。生活方式的改善尤其是运动、减肥是孕期轻度高血压的一线治疗方式。对于妊娠期高血压的患者，2013 ESC指南推荐首选甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平进行降压治疗，紧急情况下可考虑静脉注射拉贝洛尔和硝普钠（如先兆子痫）；高危先兆子痫的妇女在确定消化道出血风险较低的情况下应从妊娠第12周起服用低剂量阿司匹林直至分娩。

女性高血压患者的治疗需以改变生活方式为基础，辅以药物治疗，并遵循个体化治疗原则。研究表明，减轻体重、减少钠盐摄入、增强体育锻炼、减少酒精摄入可降低血压并减少心血管风险。

由于上述女性高血压的特点，我们在治疗药物的选择上，具备一定的特殊性。大多数研究认为，在使用降压药物后男性、女性获益相当。ACEI/ARB、CCB、利尿剂及β受体阻滞剂等药物的治疗效果并未显示性别差异。而在心血管事件方面，发表在Hypertension杂志上的Value研究发现，在女性中，使用缬沙坦组的心血管事件多于氨氯地平组，而男性则无此现象，关于此结论，一种解释认为是偶然现象，而另一种则倾向于女性中氨氯地平组血压下降更多（2.83 mmHgvs 1.82mmHg），是因为在高危患者中即使很小的血压差异也可能会对结果造成影响。2013ESC指南也指出，五大类降压药（ACEI/ARB/BB/CCB/Diuretics）对男女的心血管事件保护无明显差异。

另有关于降压药物副作用性别差异的研究表明，女性使用降压药物后发生外周性水肿、干咳、头痛、面部潮红等副作用较男性更多，其中女性使用ACEI后发生干咳的可能是男性的2-3倍，而使用CCB易造成女性的外周性水肿，其可能的机制尚待进一步研究。

对于女性高血压，五类降压药物的治疗推荐如下：

一、噻嗪类利尿剂　AHA及JNC8均推荐利尿剂为高血压治疗的基本用药。07年发表在 Osteoporosis International杂志上一项针对122名小于75岁的绝经期健康女性的临床研究，在使用氢氯噻嗪后进行为期4年的干预，并定期检测其骨密度，试验发现，利尿剂可预防绝经后女性发生骨质疏松。这为绝经期女性高血压患者的药物选择提供了极其重要的线索。亦有类似研究证实，噻嗪类利尿剂可降低绝经期女性高血压患者骨质疏松导致的骨折风险。而妊娠期妇女却应慎用利尿剂，以防血液浓缩、有效循环血量减少、高凝倾向和胎盘灌注不足等。虽然利尿剂可以引起电解质及糖脂代谢的紊乱，但尚无证据表明利尿剂引起的血糖升高会增加临床事件的发生，因此对于高脂血症和糖尿病的女性高血压而言，使用利尿剂仍然可以降低心血管疾病的发病率和死亡率。

二、β-受体阻滞剂　对于高风险的女性高血压患者（合并冠心病、慢性肾衰及合并1个或多个心血管疾病危险因素） 推荐使用β受体阻滞剂和/或ACEI/ARB加利尿剂来降低血压。值得注意的是，β受体阻滞剂虽然被推荐为妊娠期高血压的一线用药，但其在妊娠早期会引起胎儿生长迟滞，应慎用。

三、ACEI　对于孕期女性而言，RAS兼备调节脐带、胎盘循环 ，调控胎儿血压，促进血管生成，调节肾脏发育及功能等多项作用，ACEI/ARB/肾素抑制剂的使用将导致胎盘及脐带灌注不足，胎儿动脉低血压，肾灌注不足、肾小管发育损害、胎儿尿的产量减少（羊水过少），破坏颅骨血管生成，并引发婴儿肢体挛缩、肺发育不良、颅颌面变形、初生小便不通等后遗症，孕期应绝对禁用。指南指出，孕早、中、晚期及哺乳期的妇女禁用ACEI。有血管原性水肿病史的患者禁用ACEI。

四、ARB　ARB及肾素抑制剂的使用与ACEI大致相同，禁用于妊娠及哺乳期妇女。其可作为使用ACEI后发生干咳严重患者的替代用药。ＡＲＢ类药物还可减少尿白蛋白，对高血压合并糖尿病肾病和非糖尿病性肾脏疾病的女性患者尤为适用。

五、钙通道拮抗剂　血压控制不理想的女性高血压推荐使用CCB,但其易导致女性的外周性水肿，有血管外周性水肿病史的女性高血压患者应慎用。而ACEI/ARB联合CCB则可作为绝经期女性高血压的主要治疗。